《血液大咖谈》第四讲，徐卫教授详解慢性淋巴细胞白血病最新诊治进展

前几期的《血液大咖谈》，我们为大家直播分享了“边缘区淋巴瘤的规范诊治解读” （点击跳往详情报道） 及“弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展”（点击跳往详情报道）。为大家详细介绍了两种常见的B细胞淋巴瘤的诊疗规范、最新研究进展，旨在为临床工作者提供新的可参考治疗策略。

与此同时，我们关注到慢性淋巴细胞性白血病是常见的非霍奇金淋巴瘤，同时慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）也是一种惰性B细胞淋巴瘤。基于此，本期的《血液大咖谈》，我们非常荣幸邀请到了南京医科大学第一附属医院血液科主任李建勇教授作为主席，南京医科大学第一附属医院血液科副主任徐卫教授作为分享嘉宾，于9月28日（周二）17:00-17:30在线直播分享了“2021年CLL诊治进展”。

图1: 《血液大咖谈》第四讲开播

CLL预后

徐卫教授介绍，高通量测序（NGS）的引入迅速揭示了CLL的基因组格局。使用全基因组和或外显子测序的方法，超过10%的患者可以观察到一定数量的突变基因，但仅在一部分患者（< 5%）中发现了数百个突变基因。一些突变基因与较短的TTFT和OS有关。

为了评估基因突变作为预后指标的强度，Harmony联盟收集了一个大型、多中心队列，纳入4674例CLL患者，对治疗前祥本进行了9个基因（BIRC3、EGR2、NFKBIE、MYD88、NOTCH1、POT1, SF3B1, ТP53和XPO1)的NGS和/或Sanger测序，研究其在CLL中的临床影响。研究显示，单个基因的突变频率为：TP53 （10.4%，包括TP53突变和或del（17p））、NOTCH1（10.1%）、SF3B1（9.3%）、XPO1（3.9%）.POT1（3.8%）、NFKBIE（3.7%）、BIRC3（3.0%）、EGR2（2.5%）和MYD88（2.5%）。但某些基因突变可能是相互排斥。

“SF3B1、EGR2、XPO1和BIRC3的突变可用于独立预测较短的TTFT，可以考虑用于CLL的扩展分子检测。考虑到基因突变在M-CLL和U-CLL中的不同影响，未来在构建再现性基因突变的预后模型时，须考虑到IGHV的突变状态。”徐卫教授强调。

另外，在过去几十年中，初治和复发难治性CLL治疗得到显著改善，寿命逐渐延长，该疾病最大的不足是第二原发恶性肿瘤（SPM）发生率增加。SPM又可能导致CLL患者的发病率和死亡率的增加。因此，了解CLL中SPM的严重程度对于健康相关规划和监测活动至关重要。在一项以荷兰全国性人群为基础的研究中，在荷兰诊断的CLL患者中SPM的风险比一般人群高66% （SIR1.66），且无性别相关差异。

简而言之，与一般人群相比，CLL患者发生各种SPM的风验增加。该项荷兰学者的研究结果可用于医患间的沟通，也有利于临床医生进行适当的监测和干预来降低与SPM相关的发病率和死亡率。

初始CLL治疗进展

徐卫教授以“RESONATE-2研究”为例，介绍了CLL一线使用伊布替尼7年随访结果。伊布替尼是一种每日一次口服的BTK抑制剂，目前在全球许多国家和地区都已获批用于成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。在多个随机3期研究中，与现有的化疗/化疗免疫治疗方案相比，伊布替尼是唯一一种被证明能显著延长初治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的靶向治疗药物。

RESONATE-2研究纳入了269例年龄≥65岁无del(17p)突变且既往未经治疗的CLL/SLL患者。总体来说，在长达7年的随访后，相比于苯丁酸氮芥，接受伊布替尼治疗的患者PFS持续显著受益（HR：0.160，CI：0.111-0.230）。在治疗6.5年时，61%接受伊布替尼治疗的患者与9%接受苯丁酸氮芥治疗的患者无疾病进展。伊布替尼组患者6.5年的OS率为78%。在当前随访中，接受伊布替尼治疗的患者ORR为92%，完全缓解（CR/CRi）率达到34%。

图2: RESONATE-2研究结果

微小残留病（MRD）水平是评估慢性淋巴细胞白血病（CLL）缓解深度及预后的有效手段，对于判断CLL患者的复发风险高低和克隆增长速度也是极具价值。“CLL14研究旨在提供一种评估CLL患者在治疗后的克隆增长速度的分析模式，也显示了维奈克拉联合奧妥珠单抗一线治疗CLL的4年随访结果。”徐卫教授介绍。

图3: CLL14研究结果

CLL14研究结果显示，维奈托克/奥滨尤妥珠组（Ven-Obi）在克隆生长速率方面明显低于苯丁酸氮芥/奥滨尤妥珠组（Clb-Obi），这也意味着维奈托克/奥滨尤妥珠组具有更好的MRD清除能力。

而GLOW研究是第一个探索固定疗程伊布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的随机对照临床研究。在2021年的EHA会议报道的Glow研究结果显示：全口服、每日一次、固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案一线治疗CLL的PFS优于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗方案，且该方案带来的PFS获益与患者的CIRS评分和其他变量无关。伊布替尼联合维奈克拉方案显著改善了CLL患者的缓解深度和疗效持续时间，从而延长了至下一次治疗的时间。伊布替尼联合维奈克拉组大部分患者治疗结束后1年仍维持MRD阴性状态。伊布替尼联合维奈克拉的安全性与既往老年合并症患者一致。该研究首次公布的结果证明了固定疗程的伊布替尼联合维奈克拉方案在老年患者中积极的临床效果。

图4: Glow研究

复发难治CLL治疗进展

复发/难治CLL是治疗的难点，既往复发/难治CLL都是免疫化疗后的复发/难治CLL，但从2017年第一代BTK抑制剂上市后，还要面对BTK抑制剂治疗后的复发/难治CLL，它与传统免疫化疗后的复发/难治CLL有很大不同。“ALPINE临床研究是泽布替尼vs.伊布替尼头对头临床3期研究，这是今年最令人印象深刻的，同时也是影响力度最大的研究。”徐卫教授表示。

该研究在中期分析的415例患者中，主要研究终点ORR经统计学验证达到优效，泽布替尼组ORR显著高于伊布替尼（78.3% vs. 62.5%，P=0.0006），达到了预设的中期分析优效界值α=0.0099。另外，和既往研究结果一致的发现，在高危人群的亚组分析中可以看到伴随17p缺失（83.3% vs. 53.8%）和/或11q缺失（83.6% vs. 69.1%）的患者泽布替尼治疗ORR更高。

图5: ALPINE临床研究结果

简而言之，泽布替尼的安全性数据更优，BTK抑制剂总体安全性较化疗更好，临床治疗中受关注的BTK抑制剂相关的不良事件房颤/房扑在研究中被设定为安全性次要终点，和首个头对头研究（ASPEN）的结果一致，泽布替尼组房颤/房扑的发生率明显低于伊布替尼（2.5% vs. 10.1%，P=0.0014），P值小于中期分析预设的α=0.0099，达到显著差异。大出血风险泽布替尼组更低（2.9% vs. 3.9%），因不良事件导致的停药泽布替尼组发生更少（7.8% vs. 10.3%），死亡事件泽布替尼组更少（12.7% vs. 17.9%）。虽然中性粒细胞减少在泽布替尼组更高，但是并未增加感染事件发生率。ALPINE再次验证了泽布替尼良好的安全性，与ASPEN研究结果一致。

另外，BGB-3111-215研究评价了不能耐受伊布替尼／阿卡替尼的B细胞淋巴瘤患者，使用泽布替尼治疗后的有效性与安全性的临床研究，该研究入组了60例前线使用伊布替尼／阿卡替尼治疗不耐受的B细胞淋巴瘤患者（不耐受相关的不良事件数为66例），结果显示，这些不耐受患者经过泽布替尼治疗后，88%的不良事件没有再复发，而且，在极少数复发的不良事件中严重程度都比初次治疗时低，重度4级不良事件未再出现。值得注意的是，截止数据截点，在18例接受泽布替尼治疗的患者中，9例患者缓解率得到改善。“因此，泽布替尼是其他BTKi不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的额外治疗选择，具有良好耐受性和持续或改善的疗效。”徐卫教授介绍道。

综上，徐卫教授表示，Resonate-2是随访时间最长（长达7年）一线使用BTKi的3期临床研究，与使用苯丁酸氨芥相比，单药使用伊布替尼，患者的PFS和OS能够持续获益。而CAPTIVATE研究FD队列研究结果支持伊布替尼+维奈克拉作为一个全口服，每日一次，无化疗，固定疗程的治疗方案可以给CLLSLL患者带来深度且持久的治疗反应。另外，GLOW研究是第一个固定疗程I+V针对一线CLL/SLL的随机对照、皿期临床研究。固定疗程I+V方案相对于Clb+O方案在临床表现出积极的治疗效果。

值得关注的是，ALPINE研究支持泽布替尼vs伊布替尼改善CLL疗效和安全性；Acalabrutinib相比伊布替尼疗效相似，安全性更佳；泽布替尼对既往BTK抑制剂不耐受的CLL患者安全性良好。最后，对于多线经治高危CLL，靶向药联合免疫治疗近期疗效令人鼓舞，有待更长随访结果；停药后的预后数据尚可，但不容忽视高危因素带来的疾病进展风险，仍缺乏大样本的长期对比试验结果，有待更长时间的随访数据。

李健勇主席点评

本次课程分享结束后，李健勇主席总结道：“BTK抑制剂的上市改变了全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗模式，源于很多头对头随机对照研究比较了BTK抑制剂与传统免疫化疗的疗效。我们可以欣喜地看到，国内的研究也越来越多，今后也会有越来越多的中国数据。在国内，我们疾病诊治也越来越规范，逐步实现与国际接轨，相信未来国内基础研究、临床研究，前瞻性随机对照研究也会越来越多。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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