《血液大咖谈》第一讲,边缘区淋巴瘤“不边缘”:详解边缘区淋巴瘤的规范诊治

2021
09/07

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林怡婷 / 健康界
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边缘区淋巳巴瘤(MZLs)是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤性疾病,可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织,约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。

血液病是常见的临床疾病,包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等,但在实际工作中,由于医疗资源分布不均等原因叠加,血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率,推广规范化治疗理念与实践,加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流,神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

第一期《血液大咖谈》已在8月31日与大家见面,北京协和医院张薇教授作为主席,中山大学肿瘤防治中心李志铭教授作为分享嘉宾,共同为大家解读了边缘区淋巴瘤规范诊治的问题。

图1: 《血液大咖谈》第一期开播

什么是边缘区淋巴瘤

“边缘区淋巳巴瘤(Marginal zone lymphomas,MZLs)是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤性疾病,可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织,约占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%。”李志铭教授首先为大家介绍了边缘区淋巴瘤的定义。

图2: MZL概述

据悉,MZL的发病率较低,在西方国家发病率约为5%~15%,在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性,WHO将MZL分为三种类型:黏膜相关淋巴组织(MALT)结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL),其中MALT淋巴瘤最为常见,属于结外非霍奇金淋巴瘤,占MZL比例最高约70%,可发生于具有黏膜组织或腺上皮的部位,如胃、甲状腺、乳腺、肺、气管等,其中原发胃MALT淋巴瘤占大多数。

另外,MZL的病因与某些炎症抗原的慢性免疫刺激有关(幽门螺杆菌HP感染、鹦鹉热衣原体、伯氏疏螺旋体和空肠弯曲杆菌等),同时合并自身免疫性疾病、免疫缺陷病及应用免疫抑制剂者发病率较高。

李志铭教授特别提醒道,Ⅲ-IV期、年龄>70岁和乳酸脱氨酶LDH>正常值上限是MALT淋巴瘤3个不良预后因素。由于MZL呈惰性,其预后往往相对较好。其中MALT淋巴瘤的中位总生存期(OS)>12年,SMZL和NMZL的中位OS>8年。

李志铭教授介绍,病因学上认为,MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关,如感染或自身免疫性疾病。约15%的原发性肺MALT淋巴瘤合并有自身免疫病,包括多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、桥本甲状腺炎、特别是干燥综合征,都是肺MALT淋巴瘤的发生危险因素;幽门螺杆菌、空肠弯曲杆菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系;在SMZL中,HCV的感染率高达30%,HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81,通过BCR信号激活B细胞,导致其进一步增殖;在约35%的非原发胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染。

另外,MALT淋巴瘤分子遗传学也有显著特点。其中NF-kB转录因子,在免疫、炎症和细胞凋亡中起重要作用。

图3: MALT淋巴瘤的发病机制

MALT淋巴瘤的临床特征及诊疗详解

李志铭教授表示,MALT淋巴瘤根据发病部位通常分为原发胃MALT淋巴瘤、非原发胃MALT淋巴瘤两大类。

其中原发胃MALT淋巴瘤源于胃黏膜和腺体组织,最常见于胃肠道(50%),因此是常累及部位(约占胃MALT的80%),临床会出现消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等症状。这类MALT淋巴瘤可通过内镜下活检病理明确诊断,细针穿刺的结果不足以诊断,需进一步检测幽门螺杆菌,临床推荐检测如下分子指标:CD20,CD3,CD5,CD10,CD21,CD23,CCND1,BCL2和BCL6。

作为MALT淋巴瘤的另一大类,非原发胃MALT淋巴瘤常累及眼眶、肺部和皮肤,并且通过组织活检病理可明确诊断,然而检测感染源并不能指导诊断或治疗。临床推荐检测如下分子指标:CD20,CD3,CD5,CD10,CD21,CD23,CCND1,BCL2和BCL6。

另外,李志铭教授对原发胃MALT淋巴瘤的治疗进行了总结。他指出,第一:早期阶段的患者(据Lugano分期)Hp阳性,初始治疗应选用抗Hp治疗;第二:无Hp感染证据,抗Hp治疗失败或证实存在t(11;18)异位的患者应接受局部放射治疗;第三:晚期的患者(LuganolV)如果Hp阳性,应接受抗Hp治疗然后观察直到症状进展后,再进行免疫化学治疗;最后,胃部切除术用于处理发生梗阻或穿孔等并发症。

图4: 胃MALT的治疗-IE-IIE期

面对播散性非原发胃MALT淋巴瘤患者,李志铭教授认为仔细观察和随访是较好的初始处理方案。当需要治疗时,目前的最佳治疗选择尚未形成共识,联合化疗似乎是目前最普遍的选择;局限性的MALT淋巴瘤可以用低剂量的RT治疗,其长期疗效佳、毒副作用小。

除此以外,李志铭教授注意到,除胃和甲状腺以外部位发生的MALT淋巴瘤放疗后复发风险很高,复发方式难以预测。尽管疾病会出现复发,但其自然病程仍为惰性,并且对进一步的细胞毒治疗反应良好,因此经挽救治疗后MALT淋巴瘤总体存活率仍然很高。

SMZL治疗详解

脾边缘区淋巴瘤(SMZL)是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤,在成人NHL中发病不到2%,多发病于老年人群,平均发病年龄50岁以上(22~79岁),男女发病率相同。

此类疾病以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征,外周血中可出现绒毛状淋巴细胞;脾肿大是最常见体征,骨髓和外周血通常受累,肝脏亦可受累,并且外周淋巴结肿大及结外病变罕见,约35%的患者存在HCV感染。

李志铭教授表示,抗CD20单抗单药治疗SMZL疗效显著且副反应低。有研究发现,使用利妥昔单抗单药(375 mg/m2,1次/周,持续6周),其治疗的效果最佳,客观缓解率(ORR)可达69.3%,71例患者后续使用利妥昔单抗进行维持治疗(1次/2个月,持续1~2年),治疗有效率和持续时间可进一步提高,主要不良反应为贫血和血小板减少。

另外,Stil NHL 7-2008研究探索了利妥昔单抗维持治疗SMZL的临床效果。该研究主要研究目的是探索B-R方案诱导治疗后使用R维持2年方案是否可改善患者PFS。结果显示,BR后,2年R维持治疗延长患者PFS,HR为0.33;R维持治疗与观察组的患者OS无差异;因此,BR后R维持对于MZL患者是一种可行的治疗方法。

图5: Stil NHL7-2008研究——利妥昔单抗维持治疗

最后,李志铭教授强调,MZL治疗需要考虑患病的部位、分期和多种其他因素,但其预后相对良好。其中MZL的主要全身治疗方案目前多是基于与抗CD20单抗联合的免疫化疗或单药治疗,而放疗在局限发生或选择性MZL患者治疗中具有较高价值。需要注意的是,HP根除是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗,经抗生素治疗失败或与HP感染无关的胃MALT及其他MALT淋巴瘤,其最佳治疗策略尚无共识。

张薇主席点评

本次课程分享结束后,张薇主席总结道,MZL在临床表现上更为惰性,许多部位不适合手术,如肺部、眼球等,因此,化疗联合靶向治疗是该疾病的主要治疗方法。同时,识别早期复发和/或预后不良的风险仍然具有挑战性,需要新的临床遗传风险分层模型;其次,受限于样本量和临床方案设计,MZL甚至SMZL的针对性的临床研究缺乏。尽管近年来的研究,取得了一些进展,靶向治疗的选择也越来越多,但在异基因干细胞移植之外,MZL仍然是无法治愈的,这突显了探索新的组合和巩固方法的必要性。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品,以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点,内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间,各路专家云集,对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读,以供临床工作者参考。

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关键词:
血液大咖谈,边缘区淋巴瘤,李志铭教授

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