《血液大咖谈》第二讲，专家详解弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展

淋巴瘤是一组疾病的总称。按照2016年修订第4版世界卫生组织（WHO）淋巴组织肿瘤分类，目前已知的淋巴瘤有超过100种病理类型，其诊断与治疗方法不尽相同。为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

第一期的《血液大咖谈》，我们为大家直播分享了“边缘区淋巴瘤的规范诊治解读” （点击跳往详情报道）。第二期我们邀请了浙江大学医学院附属第一医院金洁教授作为主席，哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授作为分享嘉宾，在9月7日为大家在线直播分享了“弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展”。

图1: 《血液大咖谈》第二期开播

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗现状

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占 NHL的30%-40%。临床研究显示，大多数患者起病时处于疾病晚期，标准的一线免疫化疗方案R-CHOP（例如利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）仅可以治愈约50%-60%的DLBCL患者，仍有40%左右的患者面临疾病复发的风险，甚至10%的患者可能进入难治性疾病阶段。

“2021的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议，首次将嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗纳入DLBCL的治疗标准流程中。”赵东陆教授说道。

图2: DLBCL治疗现况

作为淋巴瘤领域近年的研究热点， CAR-T细胞免疫疗法在DLBCL中取得令人瞩目的研究进展。2019年ASCO大会上公布了ZUMA-1研究的最新结果，对于年龄≥65岁和＜65岁的难治性DLBCL患者，CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel可带来持久缓解，同时安全性可控，为治疗选择较少的老年DLBCL患者提供了可选的治疗路径。

由此可见，CAR-T细胞治疗在DLBCL治疗中已起到了不可替代的作用。

DLBCL一线治疗的最新进展

赵东陆教授点评了DLBCL一线治疗的最新进展，“Guidance-01是一项随机2期研究，旨在评估R-CHOP-X治疗初治DLBCL患者根据基因分型的疗效。”

该研究通过FISH或二代基因测序的方法将患者划分为MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like以及TP53或NOS相关的分型，分别给予以下治疗：

（1）MCD和BN2分型的患者中选择BTK抑制剂伊布替尼+R-CHOP方案；

（2）TP53突变的患者中选择地西他滨+R-CHOP方案；

（3）N1和NOS分型的患者中则选择来那度胺+R-CHOP方案；

（4）EZB分型的患者中选择组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺+R-CHOP方案。

本研究旨在探索R-CHOP+X方案能否将R-CHOP方案的完全缓解率（约65%）进一步提升至85%左右。

该研究结果显示，在接受R-CHOP+X方案的DLBCL患者中，其CR率可达到87%，显著高于R-CHOP方案组的66%，经过亚组分析发现R-CHOP+X方案的疗效优势在多个亚组当中显现。通过中位随访16个月发现，R-CHOP+X方案组患者的PFS和OS优势逐渐显现，1年PFS分别为93% vs 73%，1年OS则分别为96% vs 85%（详见图3） 。

图3: R-CHOP-X治疗一线DLBCL患者

另外，泽布替尼、来那度胺联合R-CHOP方案（ZR2-CHOP）治疗DLBCL的临床研究纳入了10例高危DLBCL患者，中位随访5个月，所有患者至少完成3个周期治疗，中期评估ORR 100%，9例患者达到CR，1例患者达到PR（部分缓解）。

图4: ZR2-CHOP治疗一线DLBCL的回顾性观察研究

赵东陆教授介绍，利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）是既往未经治疗的DLBCL患者的标准治疗方法，但可能不适合一些年龄较大和/或身体状况不佳的患者。真实世界数据表明，大多数年长（≥80岁）的初治DLBCL患者未接受标准剂量的R-CHOP治疗，而常用的减低强度的R-CHOP或其他基于利妥昔单抗的方案与较差的预后相关。因此，这些患者需要耐受性更好和更有效的治疗。

Mosunetuzumab是一种CD20与CD3双特异性抗体，早期数据提示对复发/难治性DLBCL患者具有可控的毒性和良好的疗效。一项正在进行的多中心1/2期研究（NCT03677154）评估了mosunetuzumab单药治疗用于老年和/或身体状况不佳（不适合R-CHOP方案标准治疗）的初治DLBCL患者的安全性和疗效。

结果显示，Mosunetuzumab单药治疗在老年患者中的安全性可控。在疗效可评估患者中，ORRs为61.5%（24/39），CR率为43.6%（17/39）；17例完全缓解患者中有8例随访≥12个月井维持完全缓。

图5: Mosunetuzumab单药治疗，未经治疗的老年/无法耐受常规免疫化疗的DLBCL患者

复发/难治性DLBCL治疗的最新进展

而复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的治疗方案也有所进展。赵东陆教授介绍，L-MIND试验是一项正在开展的开放标签II期研究，在不适合自体造血干细胞(ASCT)的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者中评估tafasitamab(MOR208，一种Fc修饰的人源化抗CD19单克隆抗体联合来那度胺(LEN)的安全性和疗效。

该研究研究共81例患者入组，其中80例接受tafasitamab + LEN治疗，并纳入整体分析（既往接受1次治疗，n = 40；既往2线以上治疗，n = 40）。数据截止时，总体ORR为57.5%(n = 46/80)，包括40%的患者CR(n = 32/80)和17.5%的患者PR(n = 14/80)。

图6: L-MIND试验结果

预估中位DoR为43.9个月（95%CI：26.1–NR），CR患者的DoR尚未达到(NR)(95%CI：43.9-NR)；预估中位PFS为11.6个月(95%CI：6.3-45.7)，中位随访33.9个月；预估中位OS为33.5个月(95%CI：18.3-NR)，中位随访42.7个月。未出现预期毒性或新的安全性信号。

赵东陆教授总结道，“在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中，tafasitamab + LEN联合治疗后序贯tafasitamab单药治疗可获得持久缓解，且安全性可控。这些长期数据表明，延长tafasitamab单药治疗后，tafasitamab+LEN在该患者人群中（尤其是首次复发时）具有延长缓解和生存获益的潜力。”

另外一种值得关注的药物为——Loncastuximab tesirine (Lonca)。Lonca是抗体药物偶联物，由人源化抗CD19抗体偶联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体细胞毒素。LOTIS-2是单药Lonca治疗R/R DLBCL的2期研究。结果显示，Lonca单药治疗的ORR为 48.3%（70/145）、CR为 24.1%（35/145）、PR为24.1%（35/145）。

图7: Mosunetuzumab（M）联合polatuzumab vedotin（Pola）治疗复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者

国产药物瑞帕妥单抗即将批准上市

需要注意的是，一项中国多中心、随机、开放、阳性平行对照比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中的PK，PD和安全性的临床试验。赵东陆教授强调，瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列 ，不同于利妥昔单抗属于人鼠嵌合抗体。临床研究证实，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当。同时，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似，但在部分安全性数据如3级输注反应、HACA发生率等方面，具有一定优势。

图8: 瑞帕妥单抗治疗初治DLBCL患者的Ⅲ期临床研究中更少发生≥3级输注反应等不良事件，且免疫原性更低

瑞帕妥单抗作为国产药物即将批准上市，国产抗CD20单抗的上市将改变中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面，瑞帕妥单抗也即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性。

赵东陆教授表示，DLBCL是一组异质性极强的疾病，R-CHOP仍然是适合大部分患者的规范化治疗的金标准。但是，R-CHOP+X没有显著提高患者的生存，基因分型为指导的分层治疗，可能带来突破。“因此，未来个体化治疗是将基于对DLBCL生物学特征深入理解的基础上，尝试新药、新生物标记物和新的研究设计的组合。”

金洁主席点评

本次课程分享结束后，金洁主席总结道，DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤。虽然R-CHOP+X研究为单中心的II期临床试验，其循证医学级别并不太高，但仍然揭示了基因分型驱动下的治疗更为有效，体现了疗效及生存方面的优势。“随着临床研究的不断推进和全球学者的共同努力，我们也有理由相信，在未来会有更多值得期待的疗法出现，造福DLBCL患者。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。