《血液大咖谈》第二讲,专家详解弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展

2021
09/10

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林怡婷 / 健康界
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第二期《血液大咖谈》,赵东陆教授为您详解弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展...

淋巴瘤是一组疾病的总称。按照2016年修订第4版世界卫生组织(WHO)淋巴组织肿瘤分类,目前已知的淋巴瘤有超过100种病理类型,其诊断与治疗方法不尽相同。为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率,推广规范化治疗理念与实践,加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流,神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

第一期的《血液大咖谈》,我们为大家直播分享了“边缘区淋巴瘤的规范诊治解读” (点击跳往详情报道)第二期我们邀请了浙江大学医学院附属第一医院金洁教授作为主席,哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授作为分享嘉宾,在9月7日为大家在线直播分享了“弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗进展”。

图1: 《血液大咖谈》第二期开播

弥漫大B细胞淋巴瘤治疗现状

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),占 NHL的30%-40%。临床研究显示,大多数患者起病时处于疾病晚期,标准的一线免疫化疗方案R-CHOP(例如利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松)仅可以治愈约50%-60%的DLBCL患者,仍有40%左右的患者面临疾病复发的风险,甚至10%的患者可能进入难治性疾病阶段。

“2021的美国临床肿瘤学会(ASCO)会议,首次将嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗纳入DLBCL的治疗标准流程中。”赵东陆教授说道。

图2: DLBCL治疗现况

作为淋巴瘤领域近年的研究热点, CAR-T细胞免疫疗法在DLBCL中取得令人瞩目的研究进展。2019年ASCO大会上公布了ZUMA-1研究的最新结果,对于年龄≥65岁和<65岁的难治性DLBCL患者,CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel可带来持久缓解,同时安全性可控,为治疗选择较少的老年DLBCL患者提供了可选的治疗路径。

由此可见,CAR-T细胞治疗在DLBCL治疗中已起到了不可替代的作用。

DLBCL一线治疗的最新进展

赵东陆教授点评了DLBCL一线治疗的最新进展,“Guidance-01是一项随机2期研究,旨在评估R-CHOP-X治疗初治DLBCL患者根据基因分型的疗效。”

该研究通过FISH或二代基因测序的方法将患者划分为MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like以及TP53或NOS相关的分型,分别给予以下治疗:

(1)MCD和BN2分型的患者中选择BTK抑制剂伊布替尼+R-CHOP方案;

(2)TP53突变的患者中选择地西他滨+R-CHOP方案;

(3)N1和NOS分型的患者中则选择来那度胺+R-CHOP方案;

(4)EZB分型的患者中选择组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)西达本胺+R-CHOP方案。

本研究旨在探索R-CHOP+X方案能否将R-CHOP方案的完全缓解率(约65%)进一步提升至85%左右。

该研究结果显示,在接受R-CHOP+X方案的DLBCL患者中,其CR率可达到87%,显著高于R-CHOP方案组的66%,经过亚组分析发现R-CHOP+X方案的疗效优势在多个亚组当中显现。通过中位随访16个月发现,R-CHOP+X方案组患者的PFS和OS优势逐渐显现,1年PFS分别为93% vs 73%,1年OS则分别为96% vs 85%(详见图3) 。

图3: R-CHOP-X治疗一线DLBCL患者

另外,泽布替尼、来那度胺联合R-CHOP方案(ZR2-CHOP)治疗DLBCL的临床研究纳入了10例高危DLBCL患者,中位随访5个月,所有患者至少完成3个周期治疗,中期评估ORR 100%,9例患者达到CR,1例患者达到PR(部分缓解)。

图4: ZR2-CHOP治疗一线DLBCL的回顾性观察研究

赵东陆教授介绍,利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(R-CHOP)是既往未经治疗的DLBCL患者的标准治疗方法,但可能不适合一些年龄较大和/或身体状况不佳的患者。真实世界数据表明,大多数年长(≥80岁)的初治DLBCL患者未接受标准剂量的R-CHOP治疗,而常用的减低强度的R-CHOP或其他基于利妥昔单抗的方案与较差的预后相关。因此,这些患者需要耐受性更好和更有效的治疗。

Mosunetuzumab是一种CD20与CD3双特异性抗体,早期数据提示对复发/难治性DLBCL患者具有可控的毒性和良好的疗效。一项正在进行的多中心1/2期研究(NCT03677154)评估了mosunetuzumab单药治疗用于老年和/或身体状况不佳(不适合R-CHOP方案标准治疗)的初治DLBCL患者的安全性和疗效。

结果显示,Mosunetuzumab单药治疗在老年患者中的安全性可控。在疗效可评估患者中,ORRs为61.5%(24/39),CR率为43.6%(17/39);17例完全缓解患者中有8例随访≥12个月井维持完全缓。

图5: Mosunetuzumab单药治疗,未经治疗的老年/无法耐受常规免疫化疗的DLBCL患者

复发/难治性DLBCL治疗的最新进展

而复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的治疗方案也有所进展。赵东陆教授介绍,L-MIND试验是一项正在开展的开放标签II期研究,在不适合自体造血干细胞(ASCT)的复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者中评估tafasitamab(MOR208,一种Fc修饰的人源化抗CD19单克隆抗体联合来那度胺(LEN)的安全性和疗效。

该研究研究共81例患者入组,其中80例接受tafasitamab + LEN治疗,并纳入整体分析(既往接受1次治疗,n = 40;既往2线以上治疗,n = 40)。数据截止时,总体ORR为57.5%(n = 46/80),包括40%的患者CR(n = 32/80)和17.5%的患者PR(n = 14/80)。

图6: L-MIND试验结果

预估中位DoR为43.9个月(95%CI:26.1–NR),CR患者的DoR尚未达到(NR)(95%CI:43.9-NR);预估中位PFS为11.6个月(95%CI:6.3-45.7),中位随访33.9个月;预估中位OS为33.5个月(95%CI:18.3-NR),中位随访42.7个月。未出现预期毒性或新的安全性信号。

赵东陆教授总结道,“在不适合ASCT的R/R DLBCL患者中,tafasitamab + LEN联合治疗后序贯tafasitamab单药治疗可获得持久缓解,且安全性可控。这些长期数据表明,延长tafasitamab单药治疗后,tafasitamab+LEN在该患者人群中(尤其是首次复发时)具有延长缓解和生存获益的潜力。”

另外一种值得关注的药物为——Loncastuximab tesirine (Lonca)。Lonca是抗体药物偶联物,由人源化抗CD19抗体偶联吡咯并苯并二氮杂卓二聚体细胞毒素。LOTIS-2是单药Lonca治疗R/R DLBCL的2期研究。结果显示,Lonca单药治疗的ORR为 48.3%(70/145)、CR为 24.1%(35/145)、PR为24.1%(35/145)。

图7: Mosunetuzumab(M)联合polatuzumab vedotin(Pola)治疗复发/难治性(R/R)B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者

国产药物瑞帕妥单抗即将批准上市

需要注意的是,一项中国多中心、随机、开放、阳性平行对照比较瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中的PK,PD和安全性的临床试验。赵东陆教授强调,瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列 ,不同于利妥昔单抗属于人鼠嵌合抗体。临床研究证实,瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当。同时,瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似,但在部分安全性数据如3级输注反应、HACA发生率等方面,具有一定优势。

图8: 瑞帕妥单抗治疗初治DLBCL患者的Ⅲ期临床研究中更少发生≥3级输注反应等不良事件,且免疫原性更低

瑞帕妥单抗作为国产药物即将批准上市,国产抗CD20单抗的上市将改变中国淋巴瘤患者全部依靠进口产品的局面,瑞帕妥单抗也即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择,提高药物的可及性。

赵东陆教授表示,DLBCL是一组异质性极强的疾病,R-CHOP仍然是适合大部分患者的规范化治疗的金标准。但是,R-CHOP+X没有显著提高患者的生存,基因分型为指导的分层治疗,可能带来突破。“因此,未来个体化治疗是将基于对DLBCL生物学特征深入理解的基础上,尝试新药、新生物标记物和新的研究设计的组合。”

金洁主席点评

本次课程分享结束后,金洁主席总结道,DLBCL是最常见的B细胞淋巴瘤。虽然R-CHOP+X研究为单中心的II期临床试验,其循证医学级别并不太高,但仍然揭示了基因分型驱动下的治疗更为有效,体现了疗效及生存方面的优势。“随着临床研究的不断推进和全球学者的共同努力,我们也有理由相信,在未来会有更多值得期待的疗法出现,造福DLBCL患者。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品,以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点,内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间,各路专家云集,对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读,以供临床工作者参考。


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关键词:
血液大咖谈,弥漫大B细胞淋巴瘤,神州细胞

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