【医药.Market】新剂型参比制剂地位确定，国内ALS药物开启“物美价廉”模式

第七十三批仿制药参比制剂目录更新，本次参比制剂同时纳入依达拉奉口服溶液和利鲁唑口溶膜，将国内肌萎缩侧索硬化症(ALS)口服制剂剂型的仿制参照标准更新至最新版本。

致命绝症——ALS

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种最常见的运动神经元疾病(MNDs)，是由脊髓和脑干运动神经元死亡引起的神经退行性疾病，ALS还有另一个更为人熟知的名字——“渐冻症”。

由于ALS患者运动神经元死亡，肌肉失去相应刺激会逐渐导致功能减退、发生进行性的肌肉麻痹。随着病程进展患者逐渐出现运动、语言、吞咽甚至呼吸障碍等症状，最后危及生命。多数患者在发病后的两到三年可能因呼吸衰竭而死亡，平均生存期约三到五年。

ALS在中国人群中的发病率和总体患病率低于欧洲人群，2016年中国大陆ALS患病率为2.91/10万，发病率为1.65/10万。根据2021年人口调查的推算结果，中国大陆每年新发ALS病人约2.3万人，每年患ALS的总病人数应约为6.1万人。

基因疗法与传统化药

ALS发病机制被认为是基因突变和环境共同影响的结果。根据统计学数据计算，约有25.6%-30.6%的家族性ALS患者(约合2.6%-3.1%的ALS患者)会出现目前研究最多的SOD1(超氧化物歧化酶1)基因突变，针对这类患者，目前已经有基因疗法获批上市：反义寡核苷酸药物Qalsody(渤健/Ionis)，每两周注射三次后转为每四周注射一次，临床研究中发现治疗后血浆神经丝轻链蛋白(NfL)显著减少、脑脊液SOD1蛋白水平显著降低。但生物标志物临床指标的改善并不能直接等同于患者症状的改善或疾病的治疗，在基于以上临床指标改善结果获得加速批准后，要获得完全批准还需要取决于上市后确证性试验对临床疗效的验证。

尽管ALS目前仍然难以完全治愈，但通过尽早使用药物治疗，可以一定程度上延缓患者的病情进展，延长ALS患者的生存期。

结合国家医保目录来看，利鲁唑口服常释制剂属于医保乙类药品，利鲁唑口服混悬液属于仅用于肌萎缩侧索硬化(ALS)的医保谈判乙类药品；依达拉奉注射液和依达拉奉氯化钠注射液医保限用于肌萎缩侧索硬化(ALS)，医保谈判目录中的依达拉奉右莰醇注射剂则限用于新发的急性缺血性脑卒中患者。

目前已经确定参比制剂的利鲁唑、依达拉奉相关制剂包括利鲁唑片、利鲁唑口溶膜，以及依达拉奉注射液、依达拉奉氯化钠注射液、依达拉奉口服混悬液。第七十三批新增的利鲁唑口溶膜以及依达拉奉口服混悬液均为近几年获批上市的新剂型。

利鲁唑、依达拉奉口服制剂参比制剂

国内此前普遍将依达拉奉注射剂的适应症重点布局在脑梗相关症状的治疗，由于用量巨大，院内销售额一度超过五十亿元，在被纳入重点监控目录后销售额迅速降低。

而在医保以及国内关于ALS的疾病诊疗共识、指南中，依达拉奉注射液仍被用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗。不过与需要住院或频繁注射、容易导致患者放弃治疗的注射剂相比，ALS适应症是利鲁唑及依达拉奉的各种口服制剂的主要战场。

上市批件与注册申请格局

从国内ALS药物的院内使用情况来看，目前使用最多的是利鲁唑片。但考虑到ALS患者肌肉麻痹、吞咽困难等情形，相较于口服溶液剂，不需要吞咽的舌下片及口溶膜更有利于患者服药。

ITALFARMACO,S.A.的5.1类新药利鲁唑口服混悬液最早于去年五月在国内获批；由北京天坛医院研发团队和南京百鑫愉医药合作的2.2类新药依达拉奉舌下片也于去年九月获批上市。目前还有利鲁唑口溶膜原研Aquestive Therapeutics/海思科制药申报的化药5.1类进口申请正在审批中。从去年相继有新剂型药物获批上市，到今年连续确定两款新药的仿制药参比制剂，可以预测ALS新药物市场即将出现新变革，众多新剂型的开发和获批正在为ALS患者提供更多可用的治疗选择。

安全、有效、便利、经济，

是药物治疗的一贯需求

基因疗法目前仍然只能针对特定基因的突变，而目前ALS发病机制并未完全被破解，已知突变基因型的患者比例较低，因此基因疗法的有效性和针对人群都仍然是未知的。

用于延缓疾病进展的几款药物都已在临床研究中被证实能有效延长患者生存期。但由于ALS患者平均生存期只有3-5年左右，本身较短的生存期需要尽早介入治疗、保持维持治疗才能较好地发挥药物治疗作用。新剂型的发力方向即在已知化合物具有良好的临床疗效和安全性的基础上，通过制剂手段提高用药便利性，从而便于患者长期用药以达到较好的治疗效果。

关于药物经济性的考量，从根据文章开头推算的ALS患病人数约6万人计算，ALS适应症市场规模实则十分有限，通常情况下小众适应症领域药物需要适当提高药价以保证投入和收入达到平衡。以利鲁唑普通片剂为例，国内挂网价格原研利鲁唑片(50mg)每片63.22-68.18元，仿制药价格每片20.71-25元，月治疗费1242.6-4090.8元。

而原研进口的利鲁唑口服混悬液原价1790元/瓶(300ml:1.5g)，每瓶可供使用半个月，在经过医保谈判后利鲁唑口服混悬液降价至628元/瓶，月治疗费仅1256元，比普通片剂费用更低。ALS药物具有罕见病用药的特性，在医保谈判等相关政策对重大疾病和特殊人群用药保障下，能有力地减轻患者用药负担。