【医药.Market】挖掘儿童用药潜力！褪黑素激动剂治疗失眠再升级

失眠

WHO统计显示，全球睡眠障碍患病率约27%；而2016年中国睡眠研究会公布的睡眠调查结果显示，我国成年人失眠发生率高达38.2%，几亿人正在经历失眠困境。作为影响着三分之一人口的生活困扰，失眠对人体力、脑力、器官机能、免疫水平等产生或多或少的影响，相当一部分人的失眠现象已经逐渐进展为疾病发生的温床。

失眠被定义为持续三个月以上、每周有三晚及以上，发生入睡困难(入睡潜伏期超过30分钟)、维持睡眠困难以及早醒且不能再入睡而影响日间社会功能。

目前用于失眠的治疗药物中，扎来普隆、右佐匹克隆等新型非苯二氮卓类，雷美替胺等褪黑色素受体激动剂，苏沃雷生等食欲素受体拮抗剂，以及安全性较高的抗抑郁药都属于抗失眠一线治疗药物，需结合患者自身失眠类型、基础疾病情况等综合考虑进行用药决策。

褪黑素在失眠治疗中的应用

褪黑素是由大脑松果体分泌的一种神经递质，也叫松果体素。在昼夜节律的黑暗阶段松果体释放大量褪黑素，可在全身循环通过其自身的抗氧化活性和信号调节作用影响昼夜节律、神经内分泌等生理过程。

天然褪黑素在人体内呈现昼低夜高特点，而且在衰老过程中褪黑素的分泌会大幅下降，研究证实老年人使用雷美替胺不仅可以治疗入睡困难，还能降低出现精神错乱的风险。

口服外源性褪黑素可以用于因睡眠节律紊乱导致的失眠，例如倒时差。与众多失眠药物相比，褪黑素受体激动剂不作用于GABA受体等神经递质受体，几乎不产生药物成瘾和依赖性。

目前发现的褪黑素受体包括存在于人和其他哺乳动物中的褪黑素受体1(MT1)和褪黑素受体2(MT2)，以及主要存在于鱼类、鸟类、两栖动物内的褪黑素受体3(MT3)。

相较于服用褪黑素缓解失眠症状，褪黑素受体激动剂药物具有更高的受体亲和力以及更强的药理作用，例如在体外实验中表明，雷美替胺对褪黑激素受体1和2的亲和力分别是褪黑素的6倍和3倍。已经上市的褪黑素受体激动剂药物主要包括雷美替胺、阿戈美拉汀、特斯美尔通。

雷美替胺片在美国市场、日本市场等地已上市多款仿制药，但已经获批的适应症为用于成人入睡困难的失眠，不包括用于儿童治疗。

雷美替胺的儿童用药

睡眠障碍在儿童中也很普遍，尤其是患有多动症的儿童，据报道，多动症的无药儿童失眠患病率为28%。青少年群体的心理生理性失眠与成人人群类似，也包括入睡困难和睡眠维持困难。

发生心理生理失眠时，患者在难以入睡或难以维持睡眠的情况下产生条件性焦虑，从而导致生理和情绪亢奋，并进一步影响睡眠能力。在12岁以上的儿童中，失眠更可能持续发生并导致明显的后果，青少年人群的失眠更适合采用药物治疗干预。

今年八月卫健委引发第四批鼓励研发申报儿童药品清单，8mg片剂在列。目前批准的雷美替胺片适用人群为成人，在儿童群体中的用药需要更多研究。

根据雷美替胺原研企业武田制药在clinicaltrails.gov上登记并进行的一项I期研究，对比了儿童和青少年服用雷美替胺与健康成人服药后的药物代谢特征健全性结果。

*根据FDA和ICH的建议为小儿PK研究设计；#平均值(标准偏差)；+中位数；健康成人组数据

雷美替胺的主要代谢物M-II具有药理活性，与MT1和MT2受体的结合亲和力分别约为母体的十分之一和五分之一。但与雷美替胺相比，M-II的循环浓度高于母体，产生的平均全身暴露量高出20-100倍，因此主要代谢物M-II产生的药理作用同样可观。

根据化合物血药浓度达峰时间、半衰期临床指标可以看到，6-11岁儿童组的药物在受试者体内的代谢历程更短；青少年则与健康成人的药物代谢相近。但在雷美替胺及主要代谢物血药浓度相关指标中，儿童及青少年服药后雷美替胺的血药浓度与健康成人服药后的血药浓度有较大的差异，在开展儿童青少年用药研究时需要对药物代谢做出更多研究。

以上研究初步证明了在小样本的安全性研究中，儿童及青少年使用成人常规剂量及减半剂量都不存在严重不良反应，儿童8mg剂量组和青少年4mg剂量组各出现一例不良反应事件，开发儿童适应症还需扩大样本量对安全性和有效性做出进一步的评估。

在一项针对小儿烧伤患者药物助眠的临床研究中，雷美替胺与唑吡坦具有相似的安全性，雷美替胺组能促成346分钟的睡眠时间，具有较好的临床效果。尽管与唑吡坦治疗结果相比较有近半小时的睡眠时间差距，但与二类非苯二氮卓类精神药品唑吡坦相比，雷美替胺不具有成瘾性，不受精神类药品特殊管制，还可以用于对既往用药发生依赖性的患者，具有较好的安全性和临床前景。

小结

在生活习惯、周围环境、精神压力、疾病影响等综合因素下，儿童和青少年失眠患病率也在不断升高，而适用于儿童的抗失眠药物却少之又少。

在目前失眠症的治疗中，苯二氮卓类药物及新型非苯二氮卓类药物的临床应用十分广泛，相比之下通过褪黑素受体、食欲素受体发挥药理作用的新机制药物正处于临床推广和真实世界疗效和安全性检验阶段，特殊机制带来了更高的服药安全性以及更高的用药自由度。不止在成人入睡困难的失眠患者中的治疗，雷美替胺有希望在儿童用药中开创新局面。

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