全球新药进展早知道10.8

药物研发进展

1.K药辅助治疗局部肌层浸润性和晚期尿路上皮癌III期研究达到DFS主要终点

10月5日，默沙东宣布，帕博利珠单抗辅助治疗术后局部肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）和局部晚期尿路上皮癌（UC）患者的III期KEYNOTE-123研究在中期分析时达到了无病生存期（DFS）显著延长的主要终点。默沙东后续将继续评估该研究的另一主要终点——总生存期(OS)。KEYNOTE-123（A031501/AMBASSADOR）研究是一项由美国国家癌症研究所（NCI）赞助的随机、开放标签临床试验，共纳入702例患者，旨在评估K药对比观察辅助治疗术后局部MIUC和局部晚期UC患者的有效性和安全性。研究的主要终点包括OS和DFS，次要终点包括PD-L1阳性和阴性患者的OS和DFS。默沙东研究实验室高级副总裁兼晚期肿瘤全球临床开发负责人Marjorie Green博士说：“多达一半接受手术的膀胱癌患者会在一年内复发，这说明辅助环境非常需要新的治疗选择。这项研究的积极结果凸显了Keytruda在预防局部MIUC或局部晚期UC患者术后复发方面的潜力。”针对膀胱癌的所有阶段（包括非肌层浸润性、肌肉浸润性和转移性），默沙东均探索了K药单药或联合其他抗癌疗法的治疗潜力。据估计，2023年美国将有大约82290例新诊断全球新药进展早知道10.8膀胱癌患者。大约7%患者在确诊时已是局部晚期膀胱癌，而高达50%的膀胱癌患者在术后12个月内复发。MIUC是指已经扩散到膀胱壁深部肌肉的膀胱癌，局部晚期UC是指从尿路上皮细胞开始癌变并扩散到附近组织或淋巴结的癌症。

2.阿斯利康达格列净治疗儿童和青少年2型糖尿病III期研究成功

10月4日，阿斯利康宣布，达格列净（dapagliflozin，商品名：Forxiga）治疗儿童和青少年2型糖尿病的III期T2NOW研究达到主要终点。与安慰剂相比，达格列净组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。新闻稿显示，T2NOW是目前规模最大的儿科2型糖尿病研究之一。T2NOW研究是一项为期26周的随机、双盲、多中心III期临床，旨在评估在接受二甲双胍、胰岛素或两者并用治疗的儿童和青少年2型糖尿病患者中，达格列净作为附加治疗的有效性和安全性。研究共纳入245名患者，随机分配接受5mg达格列净（n=81）、2.5mg沙格列汀（saxagliptin，n=88）和安慰剂（n=76）治疗。第12周时，达格列净和沙格列汀组中HbA1c≥7%的患者进一步按照1：1的比例随机分配，以继续给药或增加至更高剂量(10mg达格列净或5mg沙格列汀)。主要终点是第26周HbA1c的变化，次要终点包括空腹血糖（FPG）的变化和26周后HbA1c<7.0% (53mmol/mol)的患者比例。安全性评估超过52周。结果显示，主要终点方面，第26周时达格列净组患者的HbA1c调整后平均降低0.62%，安慰剂组增加0.41%，二者差值为1.03%；沙格列汀组患者的HbA1c调整后平均增加0.06%，安慰剂组增加0.5%，二者差值为0.44%。其它次要终点也均得到统计学意义的改善。安全性方面，达格列净在儿童和青少年2型糖尿病患者的安全性与在成人患者中一致。阿斯利康生物制药业务执行副总裁Ruud Dobber表示:“T2NOW研究结果给患有2型糖尿病的儿童和青少年带来了希望。目前全球儿童和青少年的2型糖尿病负担越来越重，但可用治疗选择有限，亟需有效的口服治疗方案。”

3.微芯生物PPAR全激动剂糖尿病3期研究结果在国际大会亮相

近日，微芯生物过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）全激动剂西格列他钠的3期RECAM研究核心结果在第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）首次亮相，该研究旨在评估西格列他钠联合二甲双胍用于二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者的有效性和安全性。结果显示，该联合疗法可显著降糖，并明显降低游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，且安全耐受性良好。糖尿病是全球发病率极高的一类慢性疾病。二甲双胍是当前各国糖尿病治疗指南推荐的用于治疗T2DM的一线药物，但是由于疾病的进展性质，患者仍需联合治疗来实现更好的血糖控制及微血管和大血管并发症风险管理。据微芯生物公开资料，西格列他钠属于构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂，可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。西格列他钠所针对的是胰岛素抵抗这一2型糖尿病发生和发展的核心机制，通过适度激活PPAR三个受体，使得糖、脂、能量和蛋白代谢达到动态平衡。此次在EASD大会上亮相的RECAM研究是一项随机、双盲、对照研究，由纪立农教授牵头在中国多个研究中心共同合作下开展。该研究主要终点为治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线的变化；次要终点包括12周后HbA1c、24周后空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）和血脂等相较于基线的变化。

4.创胜集团抗CLDN18.2抗体在美国获批3期临床

近日，创胜集团宣布已被美国FDA批准开展全球3期关键性试验TranStar 301，以期在HER2阴性、CLDN18.2表达局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者中，探索抗CLDN18.2单抗osemitamab（TST001）联合抗PD-1抗体纳武利尤单抗及化疗作为一线治疗的疗效和安全性。此前，这项全球试验已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）和韩国食品药品安全部（MFDS）批准开展。胃癌在全球范围内仍然是一种常见癌症。铂类和氟尿嘧啶联合疗法是HER2阴性晚期胃癌患者的主要化疗方案。纳武利尤单抗被批准与化疗联合用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗。Osemitamab是第二代靶向CLDN18.2的人源化抗体，具有改善的CLDN18.2结合亲和力和增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。其在具有广泛CLDN18.2表达的临床前肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。此前，osemitamab曾获得FDA授予治疗胃癌及胃食管连接部癌和胰腺癌患者的孤儿药资格。为支持全球3期试验申请及FDA的临床2期结束会议（EOP2），创胜集团已在美国及中国同时进行了osemitamab联合化疗或联合纳武利尤单抗与化疗的2期临床试验，并设置了多个剂量组，以优化3期临床试验的剂量。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和2023年ESMO世界胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）上，创胜集团呈报了osemitamab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）作为胃癌或胃食管结合部腺癌一线治疗的积极疗效数据。数据显示，所有剂量组的预计中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月，中位无进展生存期（PFS）为9.5个月。数据还显示，受益于在标准治疗中加入osemitamab的CLDN18.2阳性患者可能占所有胃癌或胃食管结合部腺癌的55%以上。

5.国内首款脉络膜上腔注射给药AAV基因治疗药物完成“中国首例”受试者给药

近日, 北京协和医院眼科陈有信教授团队顺利完成了AAV基因药物AL-001治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）国内首例受试者给药，这是国内首款通过脉络膜上腔注射(SCS)给药的AAV基因治疗药物，在wAMD治疗领域具有里程碑式的意义。本次给药由该项目组长单位北京协和医院主要研究者陈有信教授亲自操刀，SCS注射实施顺利, 术后受试者眼部及全身状况良好。陈有信教授表示：“非常高兴实施国内首例通过脉络膜上腔给药途径治疗wAMD受试者的AAV基因药物的注射给药，相比玻璃体腔注射和视网膜下腔注射AAV基因药物，脉络膜上腔注射更加安全且简单易行，在门诊局麻下即可实施，期待这种微创性的给药方式能够造福于患者”。AL-001眼用注射液”是北京安龙生物医药有限公司研制的1类生物新药，是国内首款通过脉络膜上腔注射而达到治疗wAMD的基因治疗药物。该药物可在眼内长期持续表达阿柏西普蛋白，抑制新生血管的生成，达到长期治疗wAMD的目的。有望实现一次注射给药治疗, 从而达到长久获益。目前该药物正在国内多家研究中心开展一项“AL-001眼用注射液”治疗wAMD患者的安全性、耐受性及初步有效性和药代动力学的临床研究, 期待该创新性基因治疗产品以及采用先进的微创性脉络膜上腔注射给药方式能够给wAMD患者带来长效且更优的临床治疗方式, 解决临床未满足的需求。

6.Incyte公司小分子PD-L1抑制剂在中国获批临床

10月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Incyte公司递交的1类新药INCB099280片获得临床试验默示许可，拟用于晚期实体瘤患者的治疗。公开资料显示，这是一款小分子PD-L1抑制剂，目前已在海外进展至2期临床试验阶段。PD-L1全称为程序性死亡配体1，它与PD-1结合可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生来控制免疫系统的过度反应，使人体在清除病原后恢复自然免疫平衡。但在肿瘤微环境中，癌细胞会直接将PD-L1表达水平上调，强烈抑制人体自然的抗肿瘤免疫反应，使得肿瘤“逃逸”人体免疫系统的识别和攻击。研究显示，PD-L1抑制剂可以解除PD-L1介导的免疫抑制效应，增强杀伤性T细胞的功能，发挥调动机体免疫系统清除体内肿瘤细胞的作用。近年来，小分子PD-(L)1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域逐渐吸引了许多关注。公开资料显示，相较于单克隆抗体，小分子PD-(L)1抑制剂具有一些潜在优势，例如：口服给药方便，无需因注射用药去医院就诊，从而改善患者的依从性；半衰期较短，使得与免疫相关的不良反应可以得到更好地控制；更具灵活性，使其在联合用药中可能更加便捷有效等。INCB099280是一种选择性的小分子口服PD-L1抑制剂，已在实体瘤患者中显示出良好的临床活性和安全性。根据Incyte公司早前新闻稿介绍，虽然靶向PD-(L)1的单克隆抗体改变了许多肿瘤的治疗格局，但这类大分子产品受到给药途径、半衰期长和受体占用的限制，可能会影响免疫相关不良事件的管理。Incyte公司的小分子口服PD-L1项目在早期研究中显示出了良好的安全性和有效性，INCB99280较短的半衰期可能会改善对免疫介导不良事件的管理，并获得更好的临床结果。

7.圣因生物首款RNAi药物在中国获批临床

10月7日，CDE官网显示，圣因生物自主研发的1类新药SGB-3403注射液获得临床试验申请默示许可（受理号：CXHL2300741），用于治疗高胆固醇血症。SGB-3403是一款靶向PCSK9的RNAi药物。该款药物是圣因生物首款创新型RNAi药物，此前已经获批在澳大利亚开展I期临床试验。SGB-3403在临床前研究中所表现出的优异的活性和药效持久性显示其具有“同类最佳”潜力。SGB-3403是一种靶向肝细胞 PCSK9 的 siRNA-GalNAc 结合物，采用了圣因生物独特创新的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞，通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。SGB-3403临床上可用于高胆固醇血症、混合型血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗，以降低心血管事件的风险。临床前试验数据显示，SGB-3403具有良好的安全性、耐受性，在多个临床前动物疾病模型中（包括高血脂的食蟹猴模型）均显示出优于对标产品的疗效，通过更低的给药剂量和给药频次，起到持续降低LDL-C的作用，降低LDL-C可达40%-70%，有望成为同类最优（best-in-class）。2023年5月，SGB-3403在澳大利亚开展I期临床研究，旨在评估SGB-3403在健康受试者及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高受试者中皮下给药的安全性、耐受性、药代动力学特征和药效学特征。圣因生物创始人王为民表示SGB-3403中国IND申请获得批准，是其继澳大利亚开展临床研究后的又一重要里程碑，再次体现了公司的执行效率和对SGB-3403的全面布局。接下来我们将继续扎实快速推进SGB-3403的进一步临床开发，早日为中国乃至全球患者带来创新可及的RNAi疗法。

行业资讯

安进完成收购 Horizon Therapeutics，总交易权益价值 278 亿美元

10月6日，安进宣布已完成对Horizon Therapeutics的收购，交易股权价值约278亿美元。从 2022 年底宣布达成收购协议，这桩并购案经历了 10 个月才宣告完成。2023 年 5 月，联邦交易委员会（FTC）将安进告上法庭，以阻止安进收购 Horizon。FTC 认为，安进可能会利用其现有的产品组合来巩固 Horizon 治疗甲状腺眼病（TED）和慢性痛风（CRG）药物的垄断地位。在多次交涉后，安进做出妥协：禁止安进将其任何产品与 Tepezza 或 Krystexxa 捆绑销售，并且不得将与安进产品有关的任何产品回扣或合同条款作为销售的条件。禁止安进使用任何产品回扣或合同条款来挤压 Tepezza 或 Krystexxa 的竞争对手的市场，或使其处于不利地位。今后未经 FTC 允许，安进不得收购任何与 TED 和 CRG 有关的产品，包括已经经过 FDA 批准试验的还未商业化的产品；不得拥有任何生产、销售治疗 TED 和 CRG 的产品、生物仿制药、具有治疗等效性药物的企业的权益。这几项条款保证了安进不会在甲状腺眼病、慢性痛风领域形成垄断地位。2023 年 8 月，FTC 撤销诉讼，并购案得以落地。Horizon Therapeutics 2008 年成立于爱尔兰都柏林，2017 年收购 RVDC 获得甲状腺炎病药物 Tepezza，并于 2020 年初获得 FDA 批准上市。Tepezza 上市后放量速度一再超出预期，2022 年销售额接近 20 亿美元。2021 年初，Horizon 又以 30.5 亿美元收购 Viela Bio，进一步扩充了产品管线。收购 Horizon 进一步强化了安进在炎症性疾病领域的地位，并带来持续的现金流，而安进在生物药生产能力的优势也可以进一步充分释放 Horizon 产品的商业价值。

打赏