全面启动所有剂型一致性评价？

2023年9月25日，CDE发布关于公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》（简称“征求意见稿“，下同）。

自2016年5月总局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）以来，一致性评价已经启动了7年。

本次征求意见稿将对目前的仿制药研发带来什么影响？本文将结合目前仿制药一致性评价的申报现状和近期发布的新规，对仿制药的未来进行分析。

01全面启动所有剂型的一致性评价？

征求意见稿发布以前只有口服固体制剂和注射剂启动了一致性评价，但是新申报的仿制药是按与原研一致进行研究，获批后视同通过一致性评价，这导致了口服固体制剂和注射剂以外的口服溶液、吸入剂和滴眼液的剂型中，既有老批件又有新批件的品种只有新批件能够有资格参加集采，对于不能启动一致性评价的老批件并不公平。  

鉴于此，2023年8月国家组织药品联合采购办公室在第九批国家组织药品集中采购中，将口服固体制剂和注射剂按“应采尽采”的原则纳入集采范围；对于除口服固体制剂和注射剂以外的剂型，仅将所有有效批件是按新注册分类批准的品种纳入集采范围，既有老批件又有新批件的品种没有纳入第九批集采。  

本次征求意见稿提出了口服固体制剂和注射剂以外其它剂型申报资料的要求，这意味着所有剂型都可以启动一致性评价。

根据目前4家仿制药+1家原研或者仿制药5家可以启动集采，那么，如果其它新注册分类批准的品种对应的持有人家数已经能够触发集采，老品种的生产企业可能需要尽快启动一致性评价，因为非常有可能第一家企业通过一致性评价后就可以触发集采。  

02三年不予再注册会引起哪些批文的洗牌？

根据2016年总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号），一致性评价对象和实施阶段为：

（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂，原则上应在2018年底前完成一致性评价。

（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

当时主要的洗牌对象是2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂。  

然而在2018年的国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）提到：

（一）《国家基本药物目录（2018年版）》已于2018年11月1日起施行并建立了动态调整机制，与一致性评价实现联动。通过一致性评价的品种优先纳入目录，未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。对纳入国家基本药物目录的品种，不再统一设置评价时限要求。

（二）化学药品新注册分类实施前批准上市的含基本药物品种在内的仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。

逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。逾期再未完成的，不予再注册。

这意味着批文清洗的对象将会是有企业获批一致性评价的品种对应的逾期未完成一致性评价的批文。  

本次征求意见稿的“第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期；境外生产药品或港澳台生产医药产品，可向国家药品监管部门提出延期评价申请”实际上是上述法规的延伸。

为何业界对这一条款如此惊讶？那是因为实际上首家通过一致性评价后，CDE还受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请，例如苯磺酸氨氯地平片2018年2月首家通过一致性评价后，2023年依然有企业申报一致性评价并获得受理。CDE本次征求意见稿发布，意味着未来将严控受理时间。  

值得注意的是，本次征求意见稿并没有提到“逾期未完成的，不予再注册”。

再注册的管理部门是各省省局，本次征求意见稿没有提到，尚不清楚是逾期未完成一致性评价的批文依然可以再注册，还是说因为管理部门不是CDE，所以CDE没有提及相关要求。  

本来逾期不予再注册各省省局的执行规则就不完全一样，而且CDE也没有发布过哪些产品到什么时候就不再接受一致性评价的申请，哪些批文属于逾期不予再注册的范围，这就导致了一致性评价过往批文清洗的速度其实是很缓慢的。

如果逾期未完成一致性评价的批文依然可以再注册，批文依然可以在零售领域销售，那么预计一些医院市场规模不大的产品企业，启动一致性评价的意愿并不大。  

此外，有分析认为，一致性评价未启动，后续企业还是可以按新注册分类申报拿批文。从注册费来看，一致性评价未改变处方工艺的或提出免于参加一致性评价的申请，不需要缴费；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请（需技术审评）收费标准，需要缴费。

上述的费用都低于新注册分类的申报费。而且一致性评价通常获批时长含发补在11个月内，新注册分类则需要14个月甚至更长。无论从申报时长还是注册成本亦或是获批时长来看，企业如果想保住原有批文，启动一致性评价可能更实惠。  

甚至如果有企业想要获得此前没有的产品的一致性评价批文，受让方如果B证的资质完好且转让方的批文可以直接申报一致性评价，那么很有可能先转让旧批文后再申报一致性评价都比新注册申报的便宜和快，当然具体情况仍需按实际分析。  

03没有参比制剂的产品是否是不被洗牌的世外桃源？

通过一致性评价的产品才有可能进入化学药集采，化学药集采实际上是利好市场空白的玩家去抢市场，而不利于原有销售规模占据优势的原研厂家或国产销售能力较强的企业。  

没有参比制剂的产品通常只能参加省级集采。但是因为没有参比制剂的产品就没有首家过评的概念，因此所有产品都不会受到批文淘汰。

没有参比制剂的产品CDE一直没有发文明确，这类产品是否可以以重大变更的方式申请质量和工艺提升。

有个别产品CDE批准了一到两家企业通过一致性评价，但后续又因为没有参比制剂不再接受后面的生产企业的一致性评价申请，这意味着前面获批的企业有望坐享该产品的整个医院终端。

前面获批的产品是否可以视为参比制剂？目前国内获评的仿制药作为参比制剂的案例少之又少。

值得注意的是，2023年9月18日CDE发布了关于公开征求《化学仿制药参比制剂调整目录》（征求意见稿）意见的通知，拟对盐酸氨溴索吸入溶液等5个品种（9个品规）参比制剂进行调整。

企业如果在研的项目用了可能会取消的参比制剂会是一个风险，但是企业获批一致性评价后参比制剂被取消或许是一个机会。

04小结

一致性评价的申报高峰在2019年，受理数超过1000条。2022年跌到850条，但2023年前三季度已经达到745条，非常有可能受理数超过1000条。

七年下来，累计超过5200个一致性评价受理号，理论上可以清洗大量的批文。笔者认为三年不予受理一致性评价并不能引起批文的清洗，如何将逾期不予再注册这项规定执行到位，才是大量批文能否生存下去的关键。  

END

特约作者 | 阿托品

责任编辑 | 郑瑶

打赏