全球新药进展早知道9.19

药物研发进展

1.百时美施贵宝创新分子胶iberdomide在中国启动3期临床

9月18日，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，百时美施贵宝公司及旗下新基（Celgene）公司在中国启动了iberdomide胶囊的国际多中心3期临床研究，针对适应症为新诊断的多发性骨髓瘤。公开资料显示，iberdomide是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。多发性骨髓瘤（MM）是一种危及生命的血癌，它是由于骨髓中的浆细胞癌变影响正常血细胞的生成，导致血细胞指数下降、骨骼和肾脏损伤。多发性骨髓瘤的主要治疗方案包括化疗、免疫调节药物（IMiDs，如来那度胺）和/或蛋白酶体抑制剂（PIs，如硼替佐米）联合或不联合干细胞移植。尽管有可用的治疗方法，MM仍然是一种无法治愈的恶性肿瘤，并且与显著的患者负担相关。公开资料显示，百时美施贵宝公司的蛋白稳态（Protein Homeostasis）技术平台使用多种不同的方法来达到降解靶标蛋白的效果，其中包括被称为CELMoD的分子胶类化合物。它们通过与E3泛素连接酶Cereblon结合，改变其底物特异性，让它能够标记与癌症相关的蛋白，促使它们降解。其中，基于度胺类分子进一步优化产生的多款CELMoD已经进入临床开发阶段，包括本次在中国启动临床的iberdomide（CC-220）。来那度胺和泊马度胺已经是治疗多发性骨髓瘤的常用免疫调节药物。研究人员发现，这两种度胺类分子抗癌的作用机制之一是与E3连接酶Cereblon结合，导致与癌症相关的蛋白的降解。基于这一机理进一步优化开发的CELMoD与Cereblon结合后，能够促进对IKZF1/3蛋白的降解，不但提高肿瘤“自杀”的活性，而且刺激效应免疫细胞的增殖。

2.泽璟制药重组人促甲状腺激素III期研究成功，拟申报上市

9月18日，泽璟制药发布公告，其自主研发的注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）对比停服甲状腺激素疗法用于分化型甲状腺癌患者术后辅助诊断的III期ZGTSH004研究达到主要终点。注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）是泽璟制药自主研发的生物大分子药物，属于治疗用生物制品。人体内源性的促甲状腺激素是糖蛋白激素家族成员，主要在人垂体表达、分泌入血并和表达于甲状腺细胞和高分化的甲状腺癌细胞表面的hTSHR蛋白结合，可刺激碘摄取和有机化，以及甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）的合成和释放。rhTSH与人天然TSH氨基酸序列完全一致。rhTSH激活甲状腺细胞的效应是增加放射碘的摄取，可以扫描检测或者放射碘杀伤甲状腺癌细胞。rhTSH激活也可以导致甲状腺细胞释放甲状腺球蛋白，甲状腺球蛋白是血液标本中甲状腺癌的肿瘤标志物。ZGTSH004研究是一项开放、单臂、自身对照、多中心的III期临床研究，在中国医学科学院北京协和医院、河南省肿瘤医院等研究中心开展，这项临床试验主要目的是评价分化型甲状腺癌术后辅助诊断131I全身显像（WBS）中，使用rhTSH处理的显像效果不劣于甲状腺激素撤除疗法（THW）。 结果显示，该研究有效性和安全性结果符合预期，达到方案预设的主要终点。泽璟制药将向CDE递交Pre-BLA的沟通交流申请，推进注射用重组人促甲状腺激素的上市进程。有关该项研究的详细数据，后续将在国际或国内临床学术会议上公布。

3.常山药业每周1次GLP-1R激动剂艾本那肽两项III期研究成功

9月18日，常山药业发布公告，宣布每周1次艾本那肽（CJC-1134-PC）治疗糖尿病的两项III期研究达到主要终点。艾本那肽是常山凯捷健开发的一种长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），是利用药物亲和力偶合物（DACTM）技术，将艾塞那肽进行化学修饰后，与重组人血白蛋白结合形成的一个全新且稳定的化合物。常山凯捷健为常山药业与美国ConjuChem LLC公司设立的合资公司，目的是将ConjuChem LLC拥有的DAC技术平台及包括艾本那肽在内的在研产品的亚太地区所有权转移到中国，并实现药品的注册销售。常山药业持有常山凯捷健51%股份。试验方案编号为CSCJC DM301的研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验，旨在评价艾本那肽在接受二甲双胍单药或二甲双胍联合胰岛素促泌剂治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。主要疗效分析提示，试验组和安慰剂组双盲治疗24周后，统计数据表明试验组相对于安慰剂组的优效性成立。次要疗效分析结果显示，艾本那肽可提高接受二甲双胍单药或二甲双胍联合胰岛素促泌剂治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者的HbA1c达标率，维持HbA1c在目标水平。安全性方面，艾本那肽在这类2型糖尿病患者中具有较好的安全性，未出现新增的非预期安全性风险，与其他GLP-1RA的安全性特征基本一致。

4.创新疗法paltusotine 3期试验达所有主、次要终点，83%患者应答！

近日，Crinetics Pharmaceuticals公司公布了其口服、每日一次的在研化合物paltusotine治疗肢端肥大症患者的3期临床试验PATHFNDR-1的积极数据。该研究达到了主要终点和所有次要终点。肢端肥大症是由垂体瘤导致生长激素过量分泌引起的，它导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平升高。IGF-1是一种在儿童成长和成人体内平衡中发挥重要作用的激素。如果不治疗，肢端肥大症可导致严重的疾病和早逝。肢端肥大症在美国影响了超过2.4万人。垂体神经肽生长抑素可以天然的方式抑制生长激素的产生，合成生长抑素类似物常用于治疗肢端肥大症。但是这些生长抑素类似物仅在大约一半的肢端肥大症患者中有效。此外，使用生长抑素类似物需要频繁地去医院注射药物，这往往会导致注射部位反应。Paltusotine（原名CRN00808）是Crinetics Pharmaceuticals公司开发的一种口服非肽类偏向性激动剂，对生长抑素2型受体（SST2）具有高选择性。Crinetics公司正在开发该药用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤患者。早先，该药已经获美国FDA授予治疗肢端肥大症的孤儿药资格。2022年8月，paltusotine获批在中国开展临床试验。此次公布结果的PATHFNDR-1是一项为期36周的随机双盲、安慰剂对照研究，随后进行了一项可选择的开放标签扩展研究，以评估肢端肥大症患者从标准护理转为接受paltusotine治疗的情况。结果显示，83%服用paltusotine患者的IGF-1水平保持在ULN的1.0倍以下，而安慰剂组患者中仅有4%，因此该研究的主要终点符合统计学意义（p<0.0001）。

5.易慕峰自主研发EpCAM CAR-T产品IMC001获FDA孤儿药资格

9月17日，易慕峰宣布其自主研发的靶向EpCAM的自体CAR-T细胞注射液产品（IMC001）近期获得美国FDA的孤儿药资格，用于治疗胃癌患者。易慕峰新闻稿表示，这是FDA对IMC001在胃癌治疗领域突出意义的认可。EpCAM是循环肿瘤细胞（CTC）的生物标志物，它在消化系统肿瘤的转移灶和原位灶中均表达高，而在正常组织中表达量较低。EpCAM在正常组织中表达在免疫细胞不易接触到的细胞基底侧面，而在肿瘤恶性转化过程中，其表达模式转变为在细胞膜上均匀分布。IMC001正是靶向EpCAM的自体CAR-T产品。基于EpCAM在正常组织和肿瘤组织间表达量和表达模式的差异，IMC001能够区分肿瘤组织和正常组织，具有良好的剂量窗口，且在临床前研究中显示出极具潜力的抗肿瘤活性。为评估IMC001在晚期EpCAM+消化系统肿瘤的安全性和初步有效性，易慕峰已经进行了两项研究者发起的临床研究（IIT）。在针对晚期胃癌的临床试验中，中低剂量组6名晚期胃癌患者中有2名患者被评定为部分缓解（PR），中剂量组三例患者的存活时间均已超过10个月，其中1例PR患者在IMC001单药单次输注后28周成功进行了胃癌根治手术，安全性良好。易慕峰创始人、董事长兼首席执行官（CEO）孙敏敏博士表示，非常高兴公司具有战略意义的产品管线取得了重大进展，这是今年公司获得的第三项孤儿药资格。IMC001是围绕易慕峰“化实体瘤为血液瘤”策略下立项开发的产品，并在早期IIT中初步验证了这一策略的正确性，患者经过治疗可以控制住复发转移，并有长期生存获益的可能。

6.创新疗法2期试验完成首例患者给药

9月18日，NeuroBo Pharmaceuticals宣布其在研新型G-蛋白偶联受体119（GPR119）激动剂DA-1241用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的2a期临床试验已完成首例患者给药。该试验设计分成两部分，预计在2024年上半年可进行中期分析，并预计在2024下半年获得完整数据。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式。据估计，全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。DA-1241是一种新型GPR119激动剂，开发作为NASH和2型糖尿病的单药或联合疗法。临床前研究证明，DA-1241可促进关键肠肽GLP-1、GIP和PYY的释放，对肝脏炎症、脂质代谢、体重减轻和葡萄糖代谢具有潜在益处。该公司已在多个NASH和2型糖尿病临床前动物模型中证实DA-1241的治疗潜力，其中DA-1241可减少肝脏脂肪变性、肝脏炎症和肝纤维化，同时改善血糖控制。此外，在1a期和1b期试验中，DA-1241在健康志愿者和2型糖尿病患者中均展现良好的耐受性。DA-1241临床2a期试验的两部分均设计为多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行临床试验，为期16周，旨在评估DA-1241在可能推测患有NASH的病患和2型糖尿病前期或确诊为2型糖尿病患者中的疗效和安全性。

7.麓鹏制药新一代BTK抑制剂获批关键注册2期临床

9月18日，麓鹏制药宣布，该公司核心产品新一代BTK抑制剂LP-168治疗既往接受过含CD20单抗免疫化疗方案和BTK抑制剂治疗后复发或难治的套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的关键性注册2期临床研究（ROCK-1研究）获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准。据悉，基于LP-168在1期研究中获得的安全性和有效性数据，CDE同意以ROCK-1研究为关键性注册研究支持LP-168在目标人群中的附条件上市申请。套细胞淋巴瘤（MCL）是一种严重威胁患者生命的疾病。BTK抑制剂（BTKi）的应用是近些年R/R MCL治疗上重要的进展。相对于传统化疗，BTKi治疗R/R MCL缓解率较高，安全性较好。然而，共价结合的BTK抑制剂（cBTKi）不能根治MCL，绝大部分患者终将出现疾病进展，耐药问题日趋显著。cBTKi治疗后的R/R MCL患者的生命受到疾病极其严重的威胁，该领域具有极高的未被满足的医疗需求，亟待新型药物的研发。LP-168是麓鹏制药自主研发的具有高活性、超高选择性的新一代口服BTKi，兼具以共价和非共价方式结合靶点的能力。临床前数据显示，LP-168可以克服共价结合的BTK抑制剂（cBTKi）的获得性耐药。LP-168在中国和美国同步开展早期临床研究，已在多种B细胞淋巴瘤中观察到显著的疗效，如MCL等。本次获批的ROCK-1研究是一项开放性、多中心的单臂2期临床研究，用以评价LP-168在R/R MCL患者中的有效性和安全性，主要终点指标为总体缓解率（ORR）。

8.康方生物CLDN18.2/CD47双抗国内获批临床

近日，CDE官网显示，康方生物AK132注射液获批临床，用于治疗晚期恶性肿瘤。这是继BC007和SG1906后，国内第3款获批临床的CLDN18.2/CD47双抗。CLDN18.2是一种四次跨膜蛋白，结构复杂，是Claudin家族中最受关注的靶点，在多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其高发于胃癌、食管癌、胰腺癌、卵巢癌和肺腺癌等。正常情况下，CLDN18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达。恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白遭到破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来。研究表明，50%-80%胃癌患者和60%胰腺癌患者的肿瘤细胞中CLDN18.2高表达。CD47高表达于多种肿瘤细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合释放“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。靶向CD47药物单药和联合治疗在血液肿瘤和实体瘤中均显示出良好的抗肿瘤疗效。AK132独特的结构设计降低了对CD47的亲和力，减少了抗体与红细胞的结合，有望降低临床上贫血发生的可能性，并且可特异性靶向肿瘤双表达的CLDN18.2和CD47，提高对实体瘤的靶向性，逆转肿瘤对髓系细胞的先天免疫抑制。目前，全球共有4款CLDN18.2/CD47双抗在研，分别是BC007（宝船生物，I期）、PT886（Phanes Therapeutics，I期）、SG1906（尚健生物，I期）和AK132。

行业资讯

三星生物与BMS达成合作协议

9月17日，三星生物（Samsung Biologics）宣布与百时美施贵宝（BMS）达成一项新的合作协议，负责大规模生产BMS已上市的抗体类抗肿瘤药物。早在2013年7月，三星生物便与BMS签订了长达十年的合作协议，协议内容同样为负责BMS已上市抗体类抗肿瘤药物的生产工作。本次，BMS选择扩大合作协议，三星生物将利用其最新、最大、位于韩国松岛的生物原料药生产4号工厂（Plant 4）为BMS提供抗体原料药。4号工厂包含1期和2期，总产能24万升。此外，三星生物正在建设5号工厂，预计工程将于2025年4月投产。Samsung Bioepis成立于2012年，是一家致力于实现人人拥有医疗保健的生物制药公司。Samsung Bioepis通过产品开发创新和对质量的坚定承诺，致力于成为世界领先的生物制药公司。Samsung Bioepis推出了13种生物仿制药产品线，其中包括第一批六种产品--覆盖免疫学，肿瘤学和糖尿病。Samsung Bioepis是三星BioLogics（91.2％）和Biogen（8.8%）的合资企业。三星生物总裁兼首席执行官John Rim说：“我们与BMS已建立了十多年的合作关系，能够帮助将重要药物带给世界各地的患者，我们很自豪，也很高兴。与BMS的合作突显了我们对生产质量、创新和产能的承诺，以加快交付并确保客户管线产品的持续供应。”今年，三星生物已与多家跨国药企达成生产扩大合作，包括辉瑞、罗氏、礼来等公司，交易金额累计超过24亿美元。

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