程书权教授：再谈乙肝病毒感染的母婴阻断

作者：桂林市第三人民医院 程书权

据2023.5月第16届全国肝脏疾病会议(南宁)披露，近期全国筛查1~59岁的7.6亿人群资料显示，HBV感染率为5.86%，其中1/3为慢乙肝患者，预计有2280万育龄期乙肝妇女。而新近深圳宝安区调查育龄女性发现，HBV的总体传播率为0.29%，HBV携带人群的HBeAg阳性率达25.4%，主要为 HBVDNA大于10万的高载量者。由于围产期母婴传播是HBV最主要的感染途径之一，虽然自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来，婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的阻断失败率。胎儿或1岁以内婴儿一旦发生HBV感染，90%将发展为慢性乙肝。鉴于我国适龄生育群体基数庞大，HBV对人类健康的威胁尤其是子代的影响依然不可小觑。

慢性HBV感染的母婴阻断那些事

时序更替、日月如梭，迄今的认知亦不断更新。如2021年中国肝炎防治基金会发布了新的《阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程》，2022年中华医学会重新修订了《慢性乙型肝炎防治指南》等。前者主要针对妇产科，后者的受众则更为广泛。对于HBV母婴传播阻断这一跨专业、跨学科的问题描述，两个文件基调一致，但细微处不尽相同。

囿于大多携带HBV的适龄女性感染状态、自身状况、需求和想法的千差万别，对于阻断需要了解与掌握的知识众多，这里有必要“旧话重提”，将有关阻断的最新知识加以梳理，“再”谈一下。毕竟事关准父母和婴儿两代人，尤其是新生子代的健康。使乙肝阳性妈妈顺利诞生一个健康的、完全摆脱HBV阴影笼罩的宝宝，不管怎么讲，都是一件利人利己的良好善举。

01适合阻断人群

如果体内没有HBV存在就没有子代的传染。理论上，所有的HBV感染者，只要血液中能检测到病毒，都有传染给下一代的风险，病毒载量越高传染性越强。由于目前暂时还没有可以完全根治HBV的药物，因此才需要重视对准妈妈们进行筛查和甄别。

依据上述两个重要文件及临床观察，乙肝传染性的高低主要处决于体内携带的病毒载量，目前认为最宜阻断的人群为HBeAg阳性，即所谓“大三阳”者，她们血液中的HBV-DNA水平往往超过10^5IU/ml。两个文件对于需要阻断的HBV水平一致推荐为HBV-DNA≥2×10^5IU/ml，经知情同意后，于妊娠中期进行。只是在阻断时间上，管理流程是妊娠28周，而指南为24~28周显得更为积极一些。

为兼顾部分欠发达地区，流程还强调若无条件做HBV-DNA定量检测，可以HBeAg作为其替代指标，HBeAg阳性者应给予阻断治疗。

02阻断时机

目前认为，HBsAg阳性孕妇需检测乙肝五项、HBV-DNA水平、肝功能和腹部超声，以判断其是否出现肝炎活动及进行纤维化分期，尤其关注是否存在肝硬化。

(1)若HBV-DNA阳性，出现ALT显著异常，大于等于5倍正常值上限(ULN)，能够排除药物、脂肪肝等因素，或诊断为肝硬化者，经专科评估及患者知情同意后，建议给予抗病毒治疗；

(2)若HBV-DNA阳性，ALT为1～＜5×ULN，且总胆红素＜2×ULN时，可继续观察，若观察期间ALT≥5×ULN，或总胆红素≥2×ULN，则按(1)处理；若ALT＜1×ULN，则按下面的(3)处理；如果随访至妊娠24周ALT仍为1～＜5×ULN，经知情同意后，给予抗病毒治疗；

(3)若HBV-DNA阳性，ALT正常，无肝硬化表现，可暂不治疗，继续观察肝功能情况。随访间，若ALT持续升高≥1×ULN，则根据ALT水平按上述(1)或(2)处理；

(4)若HBV-DNA阴性，可能为非活动期，于妊娠24周复查HBV-DNA，仍低于检测下限，无需干预；

(5)若HBV-DNA＜2×10^5IU/mL，发生HBV母婴传播的风险低，一般对其新生儿给予乙肝疫苗+HBIG免疫即可预防，不需阻断治疗，但对超过妊娠28周首次就诊的孕妇，若HBVDNA≥2×10^5IU/mL，仍需尽快给予阻断。

03阻断药物选择

乙肝的口服抗病毒药物和阻断经验均来自HIV感染，全球首个抗HBV药物拉米夫定目前依然在艾滋病的治疗中充当重要角色，也是首款乙肝阻断药物。后来有了作用更好的富马酸替诺福韦(TDF)，拉米夫定才逐渐淡出。

目前国内外一致认为，TDF为最好的首选阻断药物。管理流程介绍，如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择丙酚替诺福韦(TAF)或替比夫定。分娩前应复查HBV-DNA，以了解抗病毒治疗效果及HBV母婴传播的风险。

但指南的推荐明显严于管理流程，仅仅在合并肾功能不全时才应用TAF，也不推荐替比夫定。但是，对于少数交通或经济欠发达的老少边穷地域的病友，若当地没有TDF,可以就地取材应用拉米夫定或者替比夫定阻断，这两种“老药”在基层或可易得，原来在老版指南有推荐，安全性方面已积淀大量数据与经验支撑，作为母婴24周左右的阻断期服用，病毒抑制速率虽不如TDF，但根据既往应用经验，服药后使HBV-DNA下降3~5个对数级、使传染性大大降低还是不容置辩的，而且也不会那么快出现HBV耐药等状况，分娩后可以考虑停药或改药并注意复查。

04几个值得注意的认知问题

目前的研究和临床经验认为：

妊娠期服用抗病毒药物和正常妊娠一样，对胎儿发育无明显影响；

分娩方式如平产和剖宫产，对母婴传播的几率无区别；

服用抗病毒药物期间意外怀孕对胎儿无明显影响；

服用抗病毒药物期间可正常进行母乳喂养；

新生儿在出生12小时内注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙型肝炎疫苗后，可接受乙肝表面抗原阳性母亲的乳汁喂养；

母乳喂养的危险性并不高于人工喂养。

05若干重要提示

正常服药抗HBV治疗期间意外怀孕者，若是使用TDF治疗，可继续吃药妊娠；若使用恩替卡韦，建议换用TDF，可不终止妊娠；若应用的是干扰素，因可能会对孕妇及胎儿有不良影响，需特别注意告知与沟通，由病友决定是否继续妊娠，若继续应换用TDF。

育龄期间肝功能间断或持续异常且病毒载量升高者，往往已经处于肝炎活动期，治疗反应优异，建议先服药控制肝功能和病毒水平，然后再带药备孕，以免在妊娠晚期诱发肝功能衰竭及其它意外并发症；

具体服用药物的选择：目前TDF除进口原研药外，更多的是国产仿制药，它们都有等效性试验和临床数据支撑，但在生物利用度、剂型、口感等方面可能存在一定的差异。表现在个体化服用后的不良反应、耐受性等方面。如有人偏爱片剂，有人喜欢胶囊。

医师宜尽提供相关信息，由病友自行遴选。以服用后体感舒适、病毒抑制良好，不反弹为最佳，以增加患者服用药物的依从性，从而能够很好地长期坚持用药，维持应有疗效。

06战后之战：阻断成功后怎么办？

目前的研究文献浩如烟海，循证医学报告也日新月异，不断刷新着人们原有的认知。因此对阻断后的认知也应与时俱进。病友按指南或专科医生的指导成功阻断，顺利生下了宝宝，宜于出生12小时内接种乙肝疫苗10μg/0.5ml＋HBIG 100IU，并于1和6月龄各注射1针乙肝疫苗。

以治疗为目的如原为慢性乙肝活动或存在肝硬化的病友，为防止肝病活动或恶化为癌，产后最好继续坚持服药，尤其是年满30岁以上的高龄产妇、有乙肝或肝硬化、肝癌家族史者。存在其它的合并症，如乙肝相关性肾炎、HCV或HIV感染等；另外，个别服TDF者产后希望改回原来应用的TAF母乳，服用进口剂型希冀换用国采品种，也是可以的。以阻断HBV母婴传播为目的而用药者，分娩后检测HBsAg和HBeAg精准定量，若二者或其一显著下降，提示抗病毒治疗效果良好，可继续抗病毒治疗。若下降不明显，产后可立即停药。

产后24周内，约有28%的母亲可能出现肝功能异常，继续用药者产后1年内每3个月检查肝功能、HBV-DNA，6个月检查乙肝五项、甲胎蛋白、肝胆B超。产后已停药的，更宜在6~8周复查，此后每3个月复查1次，达指南要求者需要及时抗病毒治疗。

应用TDF抗病毒阻断母婴传播已被人们广泛接受并应用于临床。然而，对TAF用于母婴阻断国内外主流的意见仍然保持审慎态度，放开使用依然需要更多的研究经验支撑。

专家介绍

程书权教授

桂林市第三人民医院肝病科主任医师，教授，硕士研究生导师

桂林市传染病与肝病学会名誉主席

肝胆相照平台“肝胆英雄榜”科普达人

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