Science最新发布！浙大一院王宇浩研究员团队发现肠道菌群调控脂质代谢新机制

肥胖、脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病……

生活中越来越多的人正饱受这些代谢性疾病的困扰，也一直期盼能有更好的解决方法，这不，好消息就来了！

我们人体内的肠道菌群或许将在未来为治疗代谢性疾病提供新思路。

2023年8月25日，浙江大学医学院附属第一医院/浙江大学转化医学研究院/国家基础科学中心王宇浩研究员团队联合美国西南医学中心Lora Hooper院士团队，在国际顶尖学术期刊Science（《科学》）发表了题为The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long non-coding RNA Snhg9的研究论文。该研究发现了一种肠道菌群调控脂质代谢的全新机制，并首次证明了名为Snhg9的基因在肠道菌群调控肠道脂质吸收过程中的关键作用，为临床以肠道菌群或Snhg9为靶点治疗代谢性疾病提供了新的思路。浙江大学医学院附属第一医院浙江省胰腺病研究重点实验室为本论文第一单位。

肠道菌群是肠道内正常存在的微生物。当前已有大量研究证实，肠道菌群对维持人体代谢平衡有重要作用，肠道菌群的缺失或紊乱严重影响人体对食物中多糖的分解、脂质的吸收，导致肝脏及脂肪组织功能失调，诱发肥胖、脂肪肝、2型糖尿病以及心脑血管病等一系列代谢性疾病。然而，肠道菌群调控代谢的具体机制仍有待进一步阐明。

新研究的起始源于以往研究中发现的一种现象：无菌小鼠体内菌群的缺失会引起肠道脂质吸收及转运效率显著下降，导致无菌小鼠的体脂率低于正常小鼠，且不易出现由高脂饮食导致的代谢性疾病。这说明肠道的脂质吸收及代谢水平与肠道菌群密切相关。但是，肠道菌群具体是通过介导什么关键基因，又是通过什么分子通路调控脂质代谢，并不完全清楚。

发现了“它”

为了阐明其中机制，王宇浩研究员团队以“肠道上皮细胞”这一影响脂质吸收最关键的细胞类型为突破口，对无菌小鼠及正常小鼠的肠道上皮细胞进行了转录组测序分析。结果发现，一个名为Snhg9的基因在无菌小鼠肠道上皮细胞中表达显著升高，表明该基因的表达受肠道菌群的调控。换句话说，正常小鼠中肠道菌群的存在抑制了Snhg9基因的表达。

证实了因果关系

Snhg9基因表达的是一种叫做非编码RNA的分子，这种分子能够参与调控包括脂质代谢在内的一系列生理活动。那么，该分子在无菌小鼠肠道上皮细胞中的高表达是否是导致无菌小鼠脂质吸收缺陷的重要原因呢？

为了证实这个想法，研究团队进行了一系列实验并证实了Snhg9在肠道上皮细胞中的高表达会导致肠道脂质吸收缺陷。换言之，肠道菌群可以通过调控Snhg9的表达来影响脂质吸收效率。

揭示了机制

随后，研究团队进一步深入探究了肠道菌群抑制Snhg9基因表达的过程。他们发现，肠道菌群并非直接抑制其表达，而是通过肠道固有层中髓样细胞（Myeloid cell）和3型固有淋巴样细胞（ILC3）的介导，间接抑制Snhg9基因的表达。所以，肠道菌群缺失导致的髓样细胞及3型固有淋巴样细胞的非激活状态是无菌小鼠肠道上皮细胞中Snhg9基因高表达以及脂质吸收缺陷的原因。

该研究首次发现并证实了Snhg9基因在肠道菌群调控宿主脂质代谢过程中的关键作用，揭示了肠道菌群抑制Snhg9基因表达的信号转导通路，详细阐明了Snhg9基因表达的长链非编码RNA抑制肠道上皮细胞脂质吸收的分子机制，为临床以肠道菌群或Snhg9基因为靶点治疗代谢性疾病提供了新的思路。

这也是王宇浩及Lora Hooper团队继2017年和2019年在Science杂志分别发表研究论文发现菌群-宿主代谢关键调控蛋白NFIL3、HDAC3后的又一重要发现，再次证明了肠道菌群在维持宿主脂质代谢平衡中的重要作用，为进一步理解肠道菌群与宿主间复杂的互作关系提供了理论依据。

浙江大学医学院附属第一医院双聘教授、浙江大学转化医学研究院研究员、国家高层次青年人才计划项目获得者、浙江大学“百人计划”研究员王宇浩，美国西南医学中心Lora Hooper教授是本论文的共同通讯作者，王宇浩研究员同时也是论文的第一作者。浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心梁廷波教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授、浙江中医药大学窦晓兵教授以及本文其他作者也为本研究做出了重要贡献。

本文综合自浙大转化院 经浙大一院综合整理编辑