【医药.Market】“双抗”变“单抗”合理吗？

在使用阿司匹林的基础上加用P2Y12受体拮抗剂对接受冠状动脉介入治疗术(PCI)的患者有明确获益，被称为双联抗血小板治疗(DAPT)。根据既往临床证据，DAPT对于预防和治疗急性冠脉综合征后心血管事件有重要的意义，但越来越多声音指出，P2Y12受体拮抗剂单药治疗同样具有良好的疗效与经济性获益。

血小板是由骨髓造血中的巨核细胞脱落而来，是血液中的常见成分，在机体的止血过程中通过粘附、聚集和释放发挥着重要的作用。ADP(二磷酸腺苷)可由血小板内源性生成，诱导血小板聚集。人类血小板上共有P2Y1、P2Y12、P2X1这3种不同的ADP受体，其中前两种属于G蛋白偶联受体，P2Y12是ADP受体抑制剂的主要作用靶点。

噻氯匹定是第一代P2Y12受体拮抗剂，由于过敏反应、出血、感染症状等副作用较多，已经基本不再使用。目前临床上使用最多的P2Y12受体拮抗剂是氯吡格雷。

临床对比

氯吡格雷 VS 替格瑞洛

TREAT试验纳入来自欧洲、亚洲、美洲等十个国家三千多名75岁以下接受纤溶治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI) 患者，随机分组并给予替格瑞洛(180 mg负荷剂量，此后90 mg每天两次)或氯吡格雷(300-600 mg负荷剂量，此后每天75 mg)，通过心血管死亡率、心肌梗死或中风以及复合事件等为主要终点比较替格瑞洛与氯吡格雷治疗的疗效。

结果显示替格瑞洛治疗组中有6.7%(129/1913)受试者发生了心血管死亡、心肌梗死或中风的复合结局，氯吡格雷治疗组这一数据为7.3%(137/1886)，风险比0.93，p=0.53；

替格瑞洛治疗组中有8.0%(153/1913)受试者发生心血管死亡、心肌梗塞、中风、严重复发性缺血、短暂性脑缺血发作或其他动脉血栓事件的复合事件，氯吡格雷治疗组这一数据为9.1%(171/1886)，风险比0.88，p=0.25。

两组药物治疗在降低心血管事件发生率上没有显著差异，严重出血等不良反应发生率相似。

氯吡格雷 VS 替格瑞洛/普拉格雷

而在另一项针对70岁以上非ST段抬高急性冠脉综合征 (NSTE-ACS)患者的POPular AGE研究中，患者在标准治疗和负荷量的基础上接受为期12个月的维持治疗(维持治疗剂量氯吡格雷75 mg每日一次，替格瑞洛90 mg每日两次，或普拉格雷10 mg每日一次)。以全因死亡、心肌梗死、中风、出血等作为终点指标评价药物疗效。纳入研究的普拉格雷治疗患者数较少，因此并入替格瑞洛组分析。

氯吡格雷治疗组出血事件18%(88/500)；替格瑞洛组出血事件24%(118/502)，风险比0.71，p=0.02具有显著优势；而在净临床获益中两组无显著差别(28% vs 32%)。

这一临床研究结果说明氯吡格雷相较于替格瑞洛在出血风险较高的老年患者中使用的安全性可能更高。

氯吡格雷 VS 普拉格雷

通过在线检索分析对八项研究进行荟萃分析，共纳入一万八千余名接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后口服抗血小板药物治疗的患者。结果显示普拉格雷的全因死亡率(OR：0.47，P = 0.0001）、心肌梗死(OR：0.68，P = 0.00001)、中风(OR：0.60，P = 0.03)、支架内血栓形成(OR：0.46，P = 0.0006)和主要不良心脏事件(OR：0.61，P = 0.00001)均显着降低。

与氯吡格雷治疗相比，普拉格雷可显着降低不良心血管事件发生率。

替格瑞洛 VS 普拉格雷

在ISAR-REACT-5试验中，接受经皮冠状动脉介入治疗的ACS患者，与替格瑞洛治疗相比，普拉格雷降低了1年死亡率、心肌梗塞或中风的发生率（9.3% vs 6.9%，P = 0.006），但两组治疗出血无显著差异。

根据以上现有的临床实验结果来看，氯吡格雷、普拉格雷在不同适应症或不同患者型的治疗中具有不同的优势。由于普拉格雷尚未在国内上市，真实世界治疗数据仍有待积累。

竞争现状

在两个规格的替格瑞洛片于2020年和2021年相继被纳入集采后，该品种院内销售额直接被腰斩。而尽管早在“4+7”试点阶段氯吡格雷片就已经被纳入集采，但当时氯吡格雷降价幅度有限，且凭借集采扩大市场范围，目前仍是院内和线下药店双终端使用最多的口服抗凝剂。

从十余年前起在国内原研与一众仿制药企对普拉格雷的布局至今仍无成果，在氯吡格雷广泛应用且没有严重缺陷的前提下，普拉格雷在疗效和安全性上不具有突出优势，综合临床疗效与经济支出做成本效益分析，也难以实现普拉格雷对氯吡格雷的更新换代。

纳入5项随机对照试验的一项荟萃分析共包括三万余名接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者，结果显示与DAPT相比，P2Y12抑制剂单一疗法减少了总人群的大出血(HR：0.65)，在总人群和不同出血风险亚组中均无显着差异。

此外多项研究和分析都表明P2Y12抑制剂单药治疗与DAPT相比不会增加出血风险。

P2Y12受体拮抗药在长期治疗中的心血管风险和出血风险获益使其在长期抗血小板治疗中具有越来越重要的作用，P2Y12受体拮抗药的临床治疗地位正在逐渐提升，但在药物迭代过程中，具有疗效和安全性上的绝对优势，以及具有适宜广泛患者群体用药的经济性优势缺一不可。

参考文献：                 

1.Labels

2.Berwanger, Otavio et al. “Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With STEMI Treated With Fibrinolysis: TREAT Trial.” Journal of the American College of Cardiology vol. 73,22 (2019): 2819-2828. doi:10.1016/j.jacc.2019.03.011

3.Gimbel, Marieke et al. “Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial.” Lancet (London, England) vol. 395,10233 (2020): 1374-1381. doi:10.1016/S0140-6736(20)30325-1

4.Bundhun, Pravesh Kumar, and Feng Huang. “Post percutaneous coronary interventional adverse cardiovascular outcomes and bleeding events observed with prasugrel versus clopidogrel: direct comparison through a meta-analysis.” BMC cardiovascular disorders vol. 18,1 78. 2 May. 2018, doi:10.1186/s12872-018-0820-6  

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