行业报告：基于剂型改良的药物研发进展

一、改良型新药的研发背景

1. 原研创新药物耗时长、投入多、风险很高  

原研创新药物需经历三个重要阶段才有可能走向临床，首先是新药发现阶段，发现新药候选分子；接着是临床前研究阶段，依次需经过理化性质研究、成药性研究、原料药与制剂工艺研究、质量标准及稳定性研究、药理作用与机制研究、安全性评价试验、药代动力学研究、提交新药临床试验申请；最后是临床研究阶段，包括Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验、提交新药上市申请、Ⅳ期临床试验。新药发现与开发时间轴如下：

据可靠数据，2020年医药生物行业的研发投入占全球比例高居第二（18.8%），新药上市成本不断提高：和2010年相比，2019年上市一款新药的成本增长了67%,从2010年的11.88亿美元增至2019年的19.81亿关元（该估算包括研发失败的成本，并考虑了后期研发中的药物数量）。然而，2019年新药研发成功率仅为7.6%，其临床开发周期从Ⅰ期到最终获批的平均周期是10.5年，其中Ⅰ期2.3年，Ⅱ期3.6年，Ⅲ期3.3年，审批1.3年。高研发成本+低研发成功率，足见创新药对企业的实力、能力和定力都是巨大的考验。

恒瑞医药作为国内医药研发龙头企业，是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和影像介入产品的供应商，现有全球员工24000多人，拥有15个研发中心，8个生产基地，连续五年入选美国制药经理人杂志2022全球制药企业50强榜单，创下第32位的排名，创中国新高。

在全球医药智库信息平台通知医药情报公司发布的“全球医药企业研发管线前25名”中，恒瑞医药排名第13位，创中国新高。

Torreya公布2021“全球1000强药企报告”中恒瑞医药位列全球第24位。

公司多年连续入选中国医药工业百强企业，2021年蝉联中国医药研发产品线最佳工业企业榜首。

在福布斯中国发布的“2022中国创新力企业50强”中，恒瑞医药凭借在科技创新上的卓越成效入选榜单。

恒瑞医药专注创新，近十年累计研发投入292亿元，目前已上市13个创新药,合作引进2个创新药。

2.改良型新药的研发背景  

（1）国家政策鼓励改良型新药的创制和开发

（2）改良型新药注册审批政策性文件陆续出台

（3）改良型新药开发优势明显

改良新药开发是基于现有药物在临床使用中的局限性，采用先进的技术手段，实现药物长效、缓释、靶向、提高生物利用度和药物稳定性、多个药物共同递释等作用，具有副作用更小、疗效更优、患者顺应性更好的显著临床优势，满足医患双方的需求。

与化合物新药相比，改良型新药的研发投入少，周期短，风险低，市场前景广阔，是仿制药“4+7”带量采购政策之后，医药企业未来重要的产品开发方向。

二、改良型新药立项思路

1. 改良型新药的注册分类和申报路径    

2类新药定义是境内外均未上市的改良型新药，在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。2类新药按新药途径申报，主要包括结构改良、剂型改良新复方制剂、新适应症等四类。

2. 改良型新药立项背景（立足临床需求）    

改良新药的立项需立足于明确的临床需求，基于有效性、安全性、顺应性等方面进行产品优化，并开展必要的临床试验对临床优势进行概念验证。2020年CDE已发布《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》进行了明确的路径指导。

3. 改良型新药立项思路（从临床适应症出发）    

2类新药的立项需从临床优势出发，需了解被改良药物的上市情况、开发历程、安全性有效性数据、专利、药学情况、临床应用情况、市场及竞品情况、说明书、相关文献报道，各国差异、存在的问题等。

需要考虑的问题:拟解决的临床问题，明确的临床优势，临床研究思路，药学技术平台及产品开发目标等。

4. 改良型新药立项和创新的核心    

起点是解决未能满足的临床需求；关键是制剂技术平台的深刻理解和灵活运用；终点是科学、合理和巧妙的临床验证。

三、制剂技术平台概况

1.复杂注射液  

复杂注射剂递送系统:脂质体、注射乳剂、注射微球、注射混悬液、白蛋白载体、原位凝胶、高分子胶束等制剂技术，具有显著的临床优势，市场竞争小。在某些治疗领域（如精神、疼痛、HIV、激素治疗等），具有开发三个月甚至半年给药一次超长效缓释注射剂的临床需求和发展趋势。 

2．口服缓控释制剂  

常见的口服缓控释技术类型包括缓控释骨架片技术、微丸/微片多颗粒体系、高分子树脂载药技术等，可实现胃滞留、肠黏附、肠靶向、延迟释药、脉冲释药等功能，具有降低给药频率，提高病人顺应性，减少药物浓度波动，降低毒副作用等临床优势。

3. 特殊制剂平台  

基于非肠道递送系统的特殊制剂平台包括吸入剂、透皮制剂、眼科用药、口腔制剂等制剂技术，可实现非胃肠道给药，避免肝脏和肠道首过效应;局部发挥作用，降低全身副作用等临床优势。

四、特色改良制剂品种简介

1. 布比卡因多囊脂质体      

产品简介:布比卡因上市的首款产品为1972年获批的盐酸布比卡因注射液，作为非阿片类药物，布比卡因避免了阿片类药物的成瘾性，但单次给药产生的局部镇痛效果不足7小时，无法满足持续治疗的临床需求。因此，布比卡因长效缓释制剂是局部镇痛治疗的重要研究方向。

技术简介：多囊脂质体最早于1983年由华盛顿大学的Kim S发现并提出，其粒子表面圆整光滑，为非同心圆的蜂窝状结构，看上去类似一个堆起的泡沫团，专利技术名称为“储库泡沫”技术，即DepoFoam®。

开发历程：基于DepoFoam®技术开发的布比卡因多囊脂质体，制备工艺复杂、多囊脂质体中间体工艺控制严格，商业化技术挑战极大，因此，其2011年上市以来，在全球范围内未有仿制药批准。恒瑞经过多年研究，先后建立了中试和商业化产线，从小试逐级放大到了商业化批量，打破了原研维持10年来的技术壁垒。    

2020年启动该产品的生物等效性研究，阳性对照是在美国上市的，2021年3月完成了生物等效性研究。2022年12月08日，恒瑞医药以仿制3类报产的布比卡因脂质体注射液(20:266)获批上市，为全球首仿首家过评。

临床优势：与布比卡因注射液相比，布比卡因多囊脂质体具有持久镇痛、安全方便、减少阿片类药物使用等优势，充分体现了改良制剂安全性、有效性和顺应性等方面的临床优势。

2. 罗哌卡因多层脂质体

立项依据:目前市售的盐酸罗哌卡因注射液、注射用盐酸罗哌卡因等制剂的作用时间有限，在外科手术麻醉和急性疼痛控制中，一次给药的药效仅能持续2~6小时。术后镇痛的连续给药需要特殊的装置，且易诱发感染、脊椎血肿等并发症。因此，开发长效缓释制剂，可减少给药次数，提高用药安全性和患者顺应性。

产品和技术简介：多层脂质体具有洋葱状结构，具有大于5层的同心脂质双层膜;罗哌卡因局部缓释注射剂采用多层脂质体技术，单次局部浸润或皮下注射方式给药，用于神经阻滞镇痛、痔切术后镇痛等。

罗哌卡因多层脂质体产品研发历程如下图所示，目前罗哌卡因多层脂质体专利共3项，在中国、美国、欧洲、日本、中国台湾等国家或地区进入公开/实质审查阶。

临床优势:与罗哌卡因注射液相比，罗哌卡因多层脂质休具有快速起效，持久长效镇痛、减少阿片类药物使用、较好的系统安全性、使用便捷性等优势，充分体现了改良制剂安全性、有效性和顺应性等方面的临床优势。

3. 右美托咪定鼻喷剂      

产品简介:右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，是一种强效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静、抗焦虑、镇痛及交感神经阻滞等作用。

立项背景：儿童在手术麻醉前因与父母分离，对陌生环境及麻醉、手术操作的恐惧等因素可产生紧张焦虑情绪，可长期存在于记忆中，甚至可能对身心造成长期的影响。良好的术前镇静能够有效缓解患儿的紧张焦虑情绪，有利于麻醉诱导更加平稳，进而保护患儿心理发展。

产品优势：由于经鼻给药相对于静脉注射、肌肉注射等给药方式，具有方便、无痛的优势;为了满足临床上成人及儿童患者的术前镇静需求（全身麻醉〉，为患者提供一种方便、顺应性好、无痛苦的术前镇静方式，恒瑞医药开发盐酸右美托咪定鼻喷雾剂。

注册分类：目前国内外无该剂型品种获批上市，仅有盐酸右美托咪定注射液和盐酸右美托咪定氯化钠注射液上市销售。恒瑞医药开发的产品盐酸右美托咪定鼻喷雾剂的处方工艺、给药途径，与已上市的盐酸右美托咪定注射液均不一致，属于改良型新药。

五、小   结

产学医研协同创新，共同解决临床需求，用科技创新为中国麻醉学科的发展提供更优解决方案!  

报告人：恒瑞医药中央市场部杨天雨

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

— END—

编辑：MiSuper.米超

校对：Michel.米萱

医学审核：何思梦博士