文献分享 | 中国眼科药物临床试验分析

引言：

在药物开发和商业化过程中，药物临床试验是决定药物是否安全有效的最重要一步。了解药物临床试验的发展及其监管政策对于眼科医生、产业人士了解疾病治疗的新技术和新疗法具有重要价值。今天分享由我国北京同仁医院专家执笔，发表在JOURNAL OF OCULAR  PHARMACOLOGY  AND   THERAPEUTICS的文章。研究分析了2014年1月至2021年12月我国开展的眼科药物临床试验的总体特点。研究发现，2017年以来眼科药物临床试验数量逐年增加，主要适应症为年龄相关性黄斑变性、黄斑水肿和糖尿病视网膜病变。药品种类包括生物制品、化学药品、中药/天然药物。这些试验包括I期、II期和III期试验，通常采用随机和盲法设计。我国眼科药物的研发受到监管政策的鼓励影响，其中以治疗年龄相关性黄斑变性的生物制剂最为盛行。

摘要：

目的:

系统回顾和分析2014年1月至2021年12月在中国开展的眼科药物临床试验的一般特征。

方法:

数据来源于药物试验注册与信息发布平台，采用文献计量学方法进行标准化、统计学分类。

结果:

共开展201项眼科药物临床试验，其中国际多中心试验24项。自2017年以来，随着中国出台鼓励药物和医疗器械创新的新政策，用于眼科药物临床试验数量大幅增加。药物类型包括生物制品(48.26%)、化药(45.77%)、中药/天然药物(5.97%)。主要适应证为年龄相关性黄斑变性(AMDn = 47，23.38%)、黄斑水肿(n = 32，15.92%)和糖尿病视网膜病变(n = 19，9.45%)。试验分期包括I期(n = 67，33.33%)、II期(n = 33，16.42%)和III期(n = 72，35.82%)。I期试验包括24项治疗AMD的创新药物和6项治疗视神经脊髓炎谱系障碍的新型药物，包括39种生物制剂和27种化药。这些试验大多遵循随机(84.08%)或盲法(67.16%)设计，其中90.37%的盲法设计为双盲试验。

结论:

近年来眼科药物的研发大幅增加，且受监管政策的影响。在这些药物中，用于AMD的生物制剂最常见，其次是用于黄斑水肿的生物制剂。另外，随机双盲研究设计作为高质量证据经常被使用。

以下，详细介绍研究部分重点内容：

1. 注册的眼科药物临床试验数量

自2014年1月至2021年12月，中国药物临床试验登记与信息公示平台共公示201项眼科药物临床试验。从2014年到2016年，注册数量逐年下降，但自2017年以来一直在逐渐增加，2021年的注册数量是2016年的8倍(图1)。试验药物分为以下3类:生物制品(48.26%)、化学药品(45.77%)、中药/天然药物(5.97%)。药物名称详见表1。

图1：2014年1月至2021年12月中国开展的眼病新药临床试验 药物类型

表1：2014年1月至2021年12月期间中国眼科疾病临床试验的 药物类型及名称

2. 适应证和试验阶段

主要适应证为年龄相关性黄斑变性 (AMDn = 47，23.38%)、黄斑水肿(n = 32，15.92%)和糖尿病视网膜病变(DR；n = 19，9.45%)。检索到的试验 大多处于III期 (n = 72，35.82%)，其次为I期(n = 67，33.33%)和II期(n = 33，16.42%)。IND占临床试验的85.57%(I期、II期和III期)，仿制药(BE)占试验的3.48%。总体而言，共有7项BE研究，其中2项研究乙酰唑胺治疗青光眼，另5项研究羟苯磺酸钙治疗DR。BE的所有试验药物均为口服制剂，而非眼用制剂。因此， 为评估BE而采集的标本为血液样本，而非房水或泪液 。 I期试验中的创新药物治疗包括针对8种眼底疾病和7种角膜 疾病开发的治疗(见表2)。 I期试验的药物类型包括10种生物制品和5种化学药物。

表2：2014年1月至2021年12月期间在中国进行的眼病药物临床试验的适应症和分期

目前R&D的药物为眼部疾病似乎主要集中于用于AMD的生物药物(n = 42，20.90%)，其次是用于黄斑水肿的生物药物(n = 25，12.44%)。用于炎症性疾病的化学药物也有很大贡献(n = 19，9.45%)，其中57.89%用于结膜炎，42.11%用于治疗其他眼部炎症。结膜炎药物试验中，靶向性细菌性结膜炎54.55%，靶向性过敏性结膜炎36.36%，靶向性病毒性结膜炎9.10%(表3)。

表3：2014年1月至2021年12月期间在中国进行的眼科药物临床试验中使用的适应症和药物类型

3. 国际多中心临床试验

共有24项国际多中心临床试验。申办方主要是海外制药公司，只有两家中国公司。在24例mrt中，22例处于III期，1例在未知试验阶段主动中止，1例处于II期。主动中止的原因是数据安全性监测委员会(DSMC)得出结论，主要结果的疗效数据不足以支持继续研究进展。主要适应症为黄斑水肿(45.83%)，其次为AMD (20.83%)和青光眼(12.50%)。诺华是6例MRC(25%)的主要申办者，其中4例用于黄斑水肿，1例用于DR，2例用于息肉状脉络膜血管病变。罗氏是第二大申办方，有4个MRC(16.67%)，其次是拜耳和Nicox，各有3个MRC。主要PI机构为北京同仁医院，9例MRC(37.50%)，其次为上海市第一人民医院，5例MRC(20.83%)，北京协和医院，4例MRC(16.67%)。

4. PI机构和申办方

前3位的PI机构分别是北京同仁医院(49项试验，24.38%)、上海市第一人民医院(21项试验，10.45%)，北京协和医院(19项试验，9.45%)，其次为北京大学人民医院、四川大学华西医院、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、温州医科大学眼视光医院、中山大学中山眼科中心、北京医院、重庆医科大学附属第一医院、天津医科大学眼科医院等，见图2。所有这些机构都是位于中国最大城市的大型三级医院。

图2: 2014年1月至2021年12月眼病药物临床试验(CTs)的主要主要研究者(PI)机构

试验次数最多的前2位申办者为康弘制药(17项，8.46%)、诺华制药(10项，4.98%)，见图3。

图3：2014年1月至2021年12月期间眼科药物临床试验的主要申办方

5. 讨论

本研究发现，2014年1月至2021年12月，中国开展的眼科药物临床试验有201项。2014年至2016年，注册数量有所下降，但自那以后一直呈持续上升趋势。用于AMD的生物制剂被发现是R&D当前的研究重点，其次是用于黄斑水肿的生物制剂。大多数临床试验为III期研究，少数为IV期和BE研究。MRCTs占201项试验的11.94%。PI机构由大型三级医院主导。大多数试验采用随机、双盲设计，提供了大量有关循证医学证据。2019年12月疫情在全球爆发后，受试者登记和试验的后续工作受到影响，限制了正在进行或计划进行的临床试验的实施和进展。尽管如此，2020年和2021年的注册数量仍在继续上升，这意味着近年来中国眼科的创新药物R&D的研发热度一直在稳步上升。

药物临床试验的开发与NMPA的审批政策密切相关。

2015年7月22日，NMPA发布《关于开展药物临床试验数据自查自纠的公告》(2015年第117号)。根据““最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”为原则，要求申办者针对试验数据开展自查，且在不追究责任前提下，允许申办方撤回注册申请，同时开展由官方组织的数据核查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整，并拟对2033个药品开展数据核查。最终，65%的申办方主动撤回申请，已核查的申请中约12%的试验数据涉嫌造假，11个临床试验机构及合同研究组织予以立案调查。由于该公告是在7月22日发布的，因此后来被称为“7.22事件”。由于后续处罚公告仅列出了药品名称、申办者、PI机构、CRO以及审核和后续处罚决定过程中发现的问题，且未列出具体适应证，因此很难总结该公告的详细效果及其对眼科领域的影响。然而，该公告对整个临床试验行业产生了深远的影响，尤其是在数据质量的重要性方面。这标志着为实现上市产品的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际水平，NMPA的审评、审批制度进入实质改革阶段，这一举措提高了审评质量标准，整治了药物临床试验数据造假不良风气，增强了审评审批透明度。也是中国药企快速完成对标欧美标准的产业进化的开始。严格的法规监管和超高的违法成本迫使药物研发企业对临床试验质量管理体系进行结构性升级。因此该阶段药品注册数量出现下降趋势。

2017年，NMPA正式加入ICH。同时，为激发医药企业的创新活力，中共中央办公厅、国务院办公厅联合下发了《关于深化审批制度改革，鼓励药品和医疗器械创新的意见》(中办发[2017]42号)。出台了一系列举措，如增加临床资源、接受海外数据、优化药物营销流程、加快仿制药质量和疗效评估的一致性、加强机构保障和能力建设，以便改革、有效防止利益冲突和加强知识产权保护。令人鼓舞的是，随着接受海外临床试验数据的政策出台，在中国的国际MRCTs也变得越来越重要。这些政策将进一步有助于减少CT中的重复和冗余，加快整体流程，并有助于降低市场上的药物价格，从而惠及更多患者。这些举措对中国医药产业的创新发展具有里程碑意义。因此，药物R&D再次成为关注的焦点，使得2018-2021年眼科药物临床试验用药分析注册数量持续增加。

2021年7月2日，NMPA发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床开发指南》征求意见。该指南中最有影响的要求是新药的疗效必须超过市场上现有的药物。明确规定在RCT中选择最佳支持治疗(BSC)作为对照组的治疗，当选择非BSC作为对照组时，即使临床试验达到了预设的研究目的，也无法证明药物的疗效。虽然指南的领域是癌症治疗，但对中国所有创新药物的R&D提出了总体要求。这项政策出台后，医药行业的许多上市公司以及CRO公司的股价都大幅下跌。该标准化指南于2021年11月15日正式公布，并立即生效。由于本研究的数据收集期仅限于2021年12月，因此尚不清楚本政策对眼科药物临床试验注册的影响。

临床试验用于眼部疾病的主要适应证为AMD、黄斑水肿和DR。这些试验主要采用了随机、双盲设计，以提供高质量的证据。试验主要在III期，有少量BE研究。这些特征表明，R&D眼科疾病药物以创新药物为主，大多数药物已完成I/II期临床试验，因此达到了较高的技术成熟度，R&D在仿制药方面的努力相对较小。

BE研究阶段的所有药物产品都是口服给药，而不是眼部局部给药，通过测定其在血液中的吸收速率和程度，并与保准药物的吸收速率和程度进行比较，来评估其BE。中国尚未使用房水或眼泪作为样本进行任何人类参与的BE研究。由于许多眼部疾病药物主要在眼部发挥作用，因此测量房水或泪液中的药物浓度以评估BE可能是理想的选择；因此，血样可能不适于评估这些药物的作用。然而，由于房水和眼泪的体积有限以及相关的伦理问题，很难进行BE研究。研究者认为这就是BE研究数量少于其他研究的原因。

结论：

综上所述，本研究表明，近年来我国眼科药物临床试验的数量、成熟度和质量均有明显提高。但进展仍落后于针对非眼病的试验，例如注册的抗风湿药物临床试验数量(n = 525)是眼部疾病临床试验的两倍多。这些发现为深入了解中国眼部疾病药物临床试验的现状提供了见解，并为药物R&D管理、药物临床试验机构设置及资源配置提供了决策指南。

鸣谢：

作者：胡健萍 马茜 辛晨 焦永红

首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 北京市眼科研究所 眼科学与视觉科学北京市重点实验室100730

通信作者：焦永红

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