“不限癌种”的传奇抗癌药—拉罗替尼！

说起抗癌神药，除了我们熟知的PD-1/PD-L1抑制剂以及120万一针的“活”药CAR-T疗法之外，另一款天价药—“拉罗替尼”申请出战！

2022年4月13日，拉罗替尼在国内获批用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，开启广谱抗癌新纪元！

一把钥匙开启多把锁

拉罗替尼之所以被称为神药，是因为于它能够阻断”钻石“级别的突变--NTRK基因。拉罗替尼通过高选择性地结合NTRK融合基因编码的蛋白产物，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，无论癌症来自何处，只要具有NTRK基因突变，就能发挥抗癌作用！

因此，拉罗替尼成为全球首个只针对特定基因突变而不区分肿瘤来源的广谱靶向药，被誉为新一代抗癌神药！

那么，NTRK基因到底是什么？

NTRK/TRK--又一钻石靶点

随着临床测序技术的发展，人们不断发现更多与癌症相关的基因。在非小细胞肺癌中，ALK突变是第一个“钻石突变”，仅仅约3~13%的非小细胞肺癌患者具有ALK基因突变，目前多代ALK抑制剂已经获批成为ALK阳性NSCLC患者的新选择！

对于第二个“钻石突变”NTRK，科学家于1982年首次发现致癌基因NTRK1。

基因表达研究显示，NTRK（Neurotrophic Receptor Tyrosine Kinase）是指神经营养受体酪氨酸激酶。NTRKs基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码TRK（原肌球蛋白受体激酶）家族受体蛋白TRKA、TRKB和TRKC，统称为TRK家族蛋白。

TRK蛋白可能通过多种机制激活，包括NTRK突变、剪接变体、TRK过表达和NTRK基因融合。NTRK基因融合突变属于一种染色体重排，NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）可与其他不相关基因融合，产生构象激活的异常TRK融合蛋白，持续过度激活细胞信号传导通路的下游，无论肿瘤的原发部位如何，TRK融合蛋白均能促进肿瘤的扩散和生长。

之所以被称为“钻石”级别的靶点，是因为其NTRK融合基因在实体瘤很少见，整体阳性率为0.3%。而且在多种成人和儿童实体瘤中TRK融合肿瘤的发生率差异巨大，在肺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，黑色素瘤等实体瘤或血液肿瘤中小于1％；在甲状腺癌，胃肠道间质瘤中，NTRK融合高达25％；不过在罕见肿瘤类型（尤其是分泌性乳腺癌）NTRK融合达到>90％。

早在2018年11月26日，美国FDA已批准了拉罗替尼(Larotrectinib)用于NTRK基因(包括NTRK1、NTRK2、NTRK3)融合的实体肿瘤成人及儿童患者。国内于2022年4月胶囊剂型获批用于治疗经充分验证的检测方法诊断为NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变，局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症，没有令人满意替代治疗方案或既往治疗失败的泛实体瘤成人和儿童患者。另外，同年6月口服剂型获批。

其临床数据疗效同样可观，相关数据显示在TRK融合肿瘤患者临床试验中，拉罗替尼的总缓解率高达75％，其中22％的患者完全缓解！2022年ASCO大会上提交的2项临床试验的长期数据，拉罗替尼在TRK融合阳性的原发性中枢神经系统肿瘤患者中产生快速而持久的反应，具有较高的疾病控制率和可接受的毒性特征。

哪些患者需要检测NTRK基因融合？

《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》强烈推荐：所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK融合基因检测；晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者应该在标准治疗前或者治疗期间考虑进行NTRK基因融合检测；NTRK基因融合发生率高的局部晚期肿瘤患者应在新辅助治疗前进行检测。

NTRK基因融合检测方法有哪些？

目前，NTRK基因融合体检测方式包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）和基于DNA和RNA的二代测序（NGS）等。

多基因共检推荐NGS为NTRK基因融合的首选诊断检测。《中国实体瘤NTRK基因融合临床诊疗专家共识》建议的首要检测手段是覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA panel或者全外显子组检测；ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤的确诊手段，阳性者可进一步通过NGS检测。

不过，拉罗替尼美国的定价为每月32,800美元，堪称天价！而且很遗憾这次未能进入2022医保目录，尽管海外市场已有仿制药，但是价格变化浮动较大。因此，期待拉罗替尼能够尽快纳入医保，为病友带来一线希望！

编辑|Joy

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来源：梅斯肿瘤新前沿            

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