【医药.invest】辉瑞爆雷，礼来领衔！口服索马鲁肽未来面临的对手究竟是谁？

除了降糖减重，心血管系统疾病（急性心肌梗死）、肾脏疾病（肾脏保护效应）、降低患癌风险（NK细胞功能的改善）以及神经退行性疾病（治疗神经炎症）等领域还有诸多潜在大适应症在研发中，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是当下新药开发的最热药物靶标之一。

抖音等网络平台的加持下，“网红减肥针”司美格鲁肽点燃了药企开发GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂）的热情，随后替尔泊肽（Tirzepatide）头对头击败司美格鲁肽的漂亮战绩，更是让众多企业“上头”。

除了礼来、诺和诺德、辉瑞、勃林格殷格翰等头部MNC，恒瑞医药、信达生物、华东医药、先为达生物等国内玩家，同样选择积极布局这一领域。

此外，利拉鲁肽原研药的化合物专利在美国和欧洲市场将于2023年到期，在中国市场已经到期。司美格鲁肽的重磅专利CN101133082B也被国家知识产权局于2022年宣告专利权全部无效（这其中可能涉及的中瑞贸易“六年保护期”先不做讨论）。

这样的市场背景下，通化东宝、江苏万邦（复星医药旗下）、爱美客等本土药企纷纷发力，最终中美华东拿下首款获批上市的「利拉鲁肽」生物类似药；而布局跟进“重磅炸弹”司美格鲁肽的多家药企中，进度最快的联邦制药、九源基因和丽珠集团已处于临床III期，近日正大天晴（中国生物制药子公司）也已加速入局。

未来国内GLP-1RA赛道，创新型药物、重磅原研和仿制药同台竞速。

诺和诺德增加合同制造商，同时也在扩建或者新建工厂；华东医药发力铺设「利拉鲁肽」生物类似药的线上线下全渠道；替尔泊肽注射液已在国内申报上市，GLP-1药物的演化史似乎进入快进模式……

口服Semaglutide：大力出奇迹，仍有隐忧

近两年来，GLP-1这个靶点的消息一波又一波的扑过来，无论是研究成果的更新速度，亦或是入局玩家的阵容，堪比开启肿瘤治疗新篇章的免疫检查点抑制剂PD-1。GLP-1和减肥药这两个关键词的热度不见衰退，且几乎拉不开空档期。

Semaglutide vs Tirzepatide双雄对峙的市场格局刚刚铺开，而美国糖尿病协会（ADA）年会上，口服GLP-1RA赛道，一浪高过一浪的积极进展汹涌袭来。

热门GLP-1RA药物疗效安全性数据

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多肽类药物的口服生物利用度（1%甚至更低）和血浆稳定性较低，同为多肽类药物的Semaglutide，得益于Emisphere（已被诺和诺德收购）开发的SNAC（N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠）高促渗透剂，通过短时间内提高胃内局部的pH值，保护多肽分子在胃液中免受胃蛋白酶的降解，增强药物的亲脂性，使得口服多肽变为现实。

【PIONEER programme】是口服司美格鲁肽进行的系列III期临床试验，包含12项RCTs（随机对照试验）。

由PIONEER 1-8获得的临床数据显示，糖化血红蛋白（HbA1c）降幅最高达1.5%，HbA1c＜7%达标率可高达80%。

除去优秀的降糖疗效外，司美格鲁肽片能够将收缩压降低7mmHg，有效调节胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）等指标。

图. Oral semaglutide系列试验数据（Q1季度的Investor presentation文件）

在各种背景治疗条件下，口服司美格鲁肽在T2DM（2型糖尿病）全程管理中，确实能够满足患者个体化治疗需求。但是减重这一方面，在PIONEE系列试验中，除了安慰剂，司美格鲁肽片面对西格列汀、利拉鲁肽等药物都不太能打，爬到14mg剂量的减重幅度仅接近4-5kg（4-5%）。

今年3月，诺和诺德公布高剂量版口服司美格鲁肽针对T2DM（2型糖尿病患者）的III期PIONEER Plus研究数据。与注射版本（2.0mg）的历史数据进行横向对比，可以看出高剂量口服司美格鲁肽在T2DM患者中的表现已经无限接近注射版。

作为糖尿病治疗领域的先驱，诺和诺德当然不会止步于PIONEER PLUS。尽管司美格鲁肽的胃肠道副作用显著，在PIONEER Plus并未获得全面数据的时候（依据临床试验登记情况），诺和诺德毅然决然地将OASIS-1试验的给药剂量提升到50mg。

图. OASIS-1研究的基线情况

这个受试者体重情况，与“体重从不过百、BM女孩”等市场概念并不是一回事

OASIS-1研究招募的对象为：BMI≥30 kg/m2，或者BMI至少27 kg/m2的成年人（伴有体重相关并发症和合并症，无2型糖尿病）

主要终点：1）体重变化的百分比；2）与安慰剂相比，口服50 mg剂量的受试者在第68周是否达到至少5%的体重减轻，无论治疗停止或使用其他减肥疗法（意向治疗分析，ITT）。

这项研究达到临床终点，从基线到第68周的平均体重变化为- 15.1%（vs 安慰剂 -2.4%），更多的受试者体重减轻≥5%。

图. III期临床，OASIS-1研究（NCT05035095）减重数据数据

Meta分析提示，不同于抗肿瘤药物试验，有相当一部分参与减肥药物试验的受试者会出现“安慰剂效应（体重减轻以及血液指标改善）”和“反安慰剂效应”。而OASIS-1研究中，受试者体重减轻≥20%的比例还是较为理想的（口服司美格鲁肽：34% vs 3%）。

图. III期临床，OASIS-1研究（NCT05035095）减重比重

OASIS-1研究再次验证，口服司美格鲁肽的减重疗效几乎与注射剂相当。试验产品评估（Treatment product estimand，排除治疗中止等情况）的平均体重变化达到- 17.4%，基于这一数值，口服司美格鲁肽有潜力实现“基于肥胖症的慢性疾病(ABCD)”的不同相应目标。

图. 不同ABCD的减重目标区间（推荐指标）

尽管口服50mg剂量的减重效果与注射液版本持平，诺和诺德将面临的压力依旧不小。无T2DM超重/肥胖患者中的历史数据显示，2.4mg司美格鲁肽注射液68周减重15.8%（STEP 8研究），而15mg替尔泊肽注射液72周减重20.9%（SURMOUNT-1研究）。

如今，礼来已经选择正面硬刚，在无T2DM超重/肥胖患者人群中，率先开展IIIb期SURMOUNT-5研究（NCT05822830），这是替尔泊肽减重适应症首次“头对头”司美格鲁肽注射液的临床试验，预计2025年初完成。

此外，历史数据显示，抗肥胖治疗药物对于“肥胖合并糖尿病患者”的体重减轻程度往往低于“单纯肥胖患者”，这两类情况需要分开看。与同样针对不合并糖尿病患者的SURMOUNT-1研究比较，OASIS-1展现的平均体重变化仍旧略逊一筹（22.5% vs - 17.4%）。

不过，考虑到口服和注射之间的产品特征差异，诺和诺德一定程度上通过剂型突破来打破此前的僵局。

口服与注射在药效方面已无差异，但是口服司美格鲁肽确实存在缺陷，比如高剂量对应的高生产成本，以及必须空腹服药且服药后30分钟内不能进食进水等。

可能全军覆没的辉瑞

首款GLP-1受体激动剂上市以来，逐渐侵蚀胰岛素相关药物在降糖药物的市场。同时凭借其在减重方面的不菲疗效，GLP-1类似物正在形成“糖尿病市场为基石，减重市场为增长增长点”的市场格局。

替尔泊肽注射液和口服司美格鲁肽（50mg剂量）一举将减重疗效门槛拉高到15%；后续产品为寻求差异化，破局口服多肽相关难题，头部开发者选择直接进军GLP-1RA（胰高糖素样肽-1受体激动剂）小分子。

手握替尔泊肽的礼来并未携带，而是在小分子GLP-1R赛道一骑绝尘，进入III期阶段的Orforglipron（LY3502970）公布了针对糖尿病和减重的两项II期数据。

肥胖非合并糖尿病患者的减重II期临床中，Orforglipron（45mg 剂量）治疗36周减重14.7%，相较于安慰剂减重12.4%。另一项II期临床中，Orforglipron治疗26周Hb1Ac降低2.1%，而度拉糖肽降低1.10%，减重达到10.1kg，远高于度拉糖肽的3.9kg。

图. 体重降低比例系列指标

小分子非肽类GLP-1RA确实能够规避生物利用度限制、固相合成工艺难度等口服多肽需要面临的难题。然而有利必有弊，胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）的正构位点高度保守（选择性药物开发困难，通常尝试设计别构抑制剂），受体与多肽的结合模式及激活机制较为明确但复杂，筛选可替代小分子配体的难度很大。

因此，并非所有GLP-1RA小分子药物的开发都较为顺利，比如自断一臂的Pfizer。

创新药的竞速在礼来和辉瑞身上，体现得淋漓尽致。依据公开消息，在小分子GLP-1R赛道，原本辉瑞领先于礼来，Danuglipron是首个进入临床中后期的公司。但是，可能是公司更看好Lotiglipron（每日口服1次），所以计划依据II期数据选一个进III期。

Danuglipron最高剂量组在16周内能降低体重4.60kg（降幅4.9%）。

STEP系列研究中，同样在16周内，Semaglutide能降低体重约8kg（降幅约8%），无论是用药组，还是安慰剂修正后的减重幅度，Semaglutide相对更优。

STEP-1试验达到的减重幅度为14.85%，而这又显著劣于Tirzepatide的减重幅度（20.9%）。以目前披露的疗效来看，似乎在当下的治疗格局中，疗效都过不了关。

图. Danuglipron的临床疗效数据（血糖&减重）

辉瑞选择终止Lotiglipron，留下疗效相对逊色的Danuglipron，无论是“Fast Follow”或者“Me better”，跟随者们在“风中凌乱”。跟随的GLP-1RA领军者眼见有“全军覆没”的风险，如何追回之前的沉没成本。

毕竟，Lotiglipron/Danuglipron结构相似，可是与礼来的Orforglipron却大不相同，此时调转方向，可能连Orforglipron的“Fast Follow”都追不上了，如何分得一杯羹。

图. Danuglipron & Lotiglipron偏向性

Danuglipron和Orforglipron的作用方式有所不同，Danuglipron是cAMP/AMPK完全激动剂，β-arrestin部分激动剂，而Orforglipron几乎无法β-arrestin募集。

以现在公布的数据来看，GLP-1RA如同阿片类药物，具有下游通路偏向性的药物似乎疗效更佳，成功获批的Tirzepatide对β-arrestin募集活性也很弱。此外，如果GLP-1R单一/双重激动剂有cAMP偏爱，可能减少恶心呕吐等副作用。

超重/肥胖属于慢性疾范畴，患者用药周期较长，减重药物的安全性是需要持续关注的问题。

无论是欧洲药物管理局（EMA）的警告信，亦或是Lotiglipron的肝损伤问题（没有出现与肝脏相关的副作用，也没有患者出现肝衰竭或者需要治疗），没有患者不良反应“实锤”之前，GLP-1赛道的前景未必会出现变故。

Retatrutide（100%实现具有临床获益的体重降幅，且48周后患者平均体重减轻24.2%）疗效闪眼，并且能够改善NASH（非酒精性脂肪性肝炎）相关的生物标志物；信达生物玛仕度肽直击临床痛点（潜在需手术治疗的肥胖症患者），后浪们的疗效无疑拔高了市场对于减重药物疗效的期待。

而Danuglipron因为AE（不良反应）而停药的比例达到34%，远高于一直被评价为“不良反应难以忍受”的司美格鲁肽，不禁让人思虑，小分子GLP-1RA究竟是不是GLP-1靶点的“高效低毒”更优解……

参考文献：

1. Conor De Barra, et al. Glucagon-like peptide-1 therapy in people with obesity restores natural killer cell metabolism and effector function[J]. Obesity (Silver Spring). 2023 May 9

2. Bitsi, et al. Sci. Adv. 9, eadf7737(2023) 3 May 2023

3. WO2018109607

4. Claudia Lennicke, et al. Redox metabolism: ROS as specific molecular regulators of cell signaling and function[J]. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18):3691-3707.

5. Sean Wharton, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity[J]. N Engl J Med. 2023 Jun 23.

6. https://investor.novonordisk.com/q1-2023-presentation/?page=13

7. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2729339

8. Yip Han Chin, et al. The placebo response rate and nocebo events in obesity pharmacological trials. A systematic review and meta-analysis[J]. EClinicalMedicine. 2022 Sep 29;54:101685.

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