【医药.Market】免疫抑制剂称王，狼疮性肾炎药物市场稳步增长

狼疮性肾炎(Lupus Nephritis，LN)是由系统性红斑狼疮(SLE)引起的严重肾脏并发症，伴有肾小球等部位病变，约有25%-60%的SLE患者可能会发生狼疮性肾炎，其中又有10%-30%可能会发展为终末期肾病，引发SLE患者不可逆的肾脏损害，对患者的生活和生存造成极大的负面影响。

狼疮性肾炎表现为镜下血尿、非肾病性蛋白尿、肾功能不全、高血压和肾病综合征等，但诊断中更多地依赖于肾活检证据。根据发病的不同病理特征，狼疮性肾炎可分为六种病理类型。

表1. LN病理类型，图片来源：2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)分型标准

2022年Clin J Am Soc Nephrol发表的一篇文章中，通过对一例复发狼疮性肾炎(LN)患者案例的讨论，复盘了LN临床治疗的大致方案，涉及检查诊断、风险评估、药物治疗和长期管理等几个角度，旨在长期缓解症状、保护肾脏以充分改善患者预后。

狼疮性肾炎指南用药建议

图1. 狼疮性肾炎治疗方案管理 图源：doi.org/10.2215/CJN.04120422

改善全球肾脏疾病预后(KDIGO)组织发布的狼疮性肾炎临床实践指南中，针对疾病的不同分级给出了详细的用药选择和剂量。

狼疮性肾炎的分级治疗：

I/II级LN患者的治疗应可能地简化，视是否存在肾外疾病开展免疫抑制治疗。当伴有狼疮豆状细胞病导致的肾病综合征时，可作为微小病变处理，使用低剂量类固醇激素联合免疫抑制剂。

III/IV级±V级活动性狼疮性肾炎的治疗使用类固醇药物联合霉酚酸类似物(MPAA)/环磷酰胺（CTX）/钙调磷酸酶抑制剂（CNI）或靶向药中的一种进行治疗。

表2. III/IV级±V级活动性狼疮性肾炎治疗方案

而在维持治疗阶段，在将糖皮质激素用量减少至每天5-7.5mg以下的同时，◆首选霉酚酸类似物(MPAA)吗替麦考酚酯1-2g/d或麦考酚钠0.72-1.44g/d作为维持治疗用药；◆对不能耐受或其他不适用MPAA的患者可根据个人情况使用硫唑嘌呤1.5-2.0mg/kg/d；◆如果前两者都不耐受，可选用他克莫司4-6ng/ml、环孢素60-100ng/ml或咪唑立宾3mg/kg/d。

当患者肾脏完全缓解持续超过12个月时，可以考虑停用激素，使用利妥昔单抗。增殖性LN维持治疗总周期应持续至少36个月。

V级狼疮性肾炎的治疗以降血压、羟氯喹治疗为主，出现蛋白尿和肾病综合征的患者可增加免疫治疗。

在以上指南推荐的治疗药物中，吗替麦考酚酯（MMF）和CNI等免疫抑制药物具有广泛的应用。近年来经过不断的临床验证，靶向药和生物制剂也在逐渐被纳入狼疮性肾炎的治疗方案。例如在NEJM发表的为期两年针对活动性狼疮性肾炎患者的3期对照试验BLISS-LN研究结果显示，标准治疗联合贝利尤单抗治疗组在所有4个关键性终点均显著优于安慰剂组，与仅接受标准治疗的患者相比，接受贝利木单抗加标准治疗的患者疗效更好。

综合以上用药特点，免疫抑制剂可以有效降低激素的累积用量，也能预防复发。而对于激素及免疫抑制剂治疗不耐受、疗效不佳，以及难治或复发性的患者，可以考虑使用生物制剂进行治疗。

指南用药国内市场现状

中国大陆地区系统性红斑狼疮患病率约30-70/10万人口，并发狼疮性肾炎的患者约有七百万人。据国内狼疮性肾炎诊断和治疗指南中提及，“我国狼疮性肾炎（LN）患者的10年肾存活率81%-98%”，由于狼疮性肾炎具有高复发风险，因此长期治疗和风险观测对患者的预后十分重要。

表3. LN指南药物国内上市情况

目前国内各种常用的免疫抑制剂如他克莫司、环孢素和吗替麦考酚酯等的批件和剂型布局都比较充分，吗替麦考酚酯片剂和胶囊剂还被纳入第七批集采，医保收录也比较全面。由于利妥昔单抗进口时间较早，目前国内已经有复宏汉霖和信达生物的生物类似药获批上市，而贝利尤单抗则只有原研GSK的两个批件在市。

表4. LN指南用药公立医疗机构销售额，*销售额单位：亿元，人民币

图2. LN指南用药公立医疗机构销售额

各种药物的销售额呈现出较为一致的上升趋势和幅度。他克莫司作为强效免疫抑制剂在移植术后排异抵抗和各种免疫性疾病的治疗中都有应用，由于缓释胶囊存在药物谷浓度偏低、治疗效果不佳的情形，他克莫司品种的销售额仍然依赖于他克莫司胶囊的应用推广而迅速增长，尽管他克莫司胶囊已经有原研和四家仿制药获批，杭州中美华东的销售额也直逼原研安斯泰来，但目前没有企业通过一致性评价，相关企业仍然有充分的竞争空间。

由于药物可及性、经济性等多重因素影响，国内药品的应用常具有延后于国际用药趋势的特点，利妥昔在中国上市二十年以来市场规模已经逐渐增长至五十亿规模，生物类似药的入局可能带来降价和市场扩展的双重影响，同时相关企业也需做好应对集采的准备。

长期药物治疗的可及性和经济性

在药物供应基本稳定、药品销售稳中增长的前提下，根据临床指南给出的用药方案和用药剂量，结合药物公开挂网价格可计算月治疗费用：

*表格中涉及体重或体表面积给药的，按照身高1.70m,体重60kg计算，体表面积1.65m2，体表面积(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529

根据用药选择顺序，对比硫唑嘌呤、吗替麦考酚酸酯、麦考酚钠、他克莫司、环孢素和咪唑立宾的月治疗费用，有长期用药历史的传统免疫抑制剂硫唑嘌呤、竞争比较充分的他克莫司胶囊和经过集采后的吗替麦考酚酯口服制剂价格已经降到较低水平，月治疗费用可以保持在百元以下，但以上药品原研产品的治疗费用仍然高至每月数千元。

与前述口服药物不同的是，两种单抗药物能将注射用药频率降至每月两次甚至每月一次。但由于药物本身价格较高以及用药剂量差异，月治疗费用仍然高达数千至数万元，高昂的年治疗费用令许多患者难以企及。

小结

summary

在狼疮性肾炎的初始治疗中大多数患者都有积极反应，但由于系统性红斑狼疮（SLE）发病机制为自身抗体、免疫复合物引起的炎症和器官损伤，患者很容易出现复发现象。

由于效应B细胞的再生性等免疫学特性，针对B细胞的靶向治疗也并不能一劳永逸，通过基因工程技术改造细胞识别和结合特性的CAR-T疗法也被开发用于狼疮性肾炎的治疗。

狼疮性肾炎既是由免疫疾病引发的继发性肾病，反过来又是加剧慢性肾病发展的重要影响因素，为了有效控制疾病的复发和进展，对狼疮性肾炎患者的长期管理和治疗有着十分重要的意义。

免疫抑制剂、靶向药生物制剂等多种药物为改善患者的预后作出了重要贡献，伏环孢素(LUPKYNIS)去年新获批用于免疫抑制剂标准治疗背景下狼疮性肾炎的治疗，泰它西普、阿尼鲁单抗、苏金单抗等更多的靶向药、生物药以及新型基因治疗手段正在积极开发狼疮性肾炎适应症，经过充分临床有效性和安全性验证的指南循证为患者的疾病控制和治疗、预后管理提供详尽的指导，体现出药物靶点、机制、技术的不断发展和更新，引领适应症整体市场的发展趋势。

参考文献：                 

1.Mejia Vilet, Juan Manuel et al. “Choosing the Right Treatment in Patients with Lupus Nephritis.” Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN vol. 17,9 (2022): 1399-1402. doi:10.2215/CJN.04120422.

2.KDIGO-GD-Guideline-Key-Takeaways-for-Clinicians-Lupus-Nephritis.

3.Furie, Richard et al. “Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis.” The New England journal of medicine vol. 383,12 (2020): 1117-1128. doi:10.1056/NEJMoa2001180.

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