药品注册丨连续制造的发展现状和关注事项

近日，国家药监局药品审评中心（CDE）公开征求ICH《Q13：原料药和制剂的连续制造》实施建议和中文版意见，建议申请人在现行药学研究技术要求基础上按照Q13指导原则的要求开展研究，建议公告发布之日起6个月后开始的相关研究（以试验记录时间点为准），均适用Q13指导原则。此前为鼓励创新和制药现代化、指导企业研发、统一审评尺度，CDE于2022年发布《化药口服固体制剂连续制造技术指导原则（征求意见稿）》，该指导原则也是国内首部针对制剂连续制造技术指导原则。

连续制造是一种新兴的生产技术和生产理念，与传统的批量制造（批生产工艺）相比，具有提高产品质量、减少浪费、降低成本、提高制造灵活性和敏捷性等优点。

图1 连续制造与批生产工艺的对比示意（参考文献1）

一、连续制造的发展现状1.连续制造的发展现状

连续制造涉及生产过程中输入物料的持续进料，工艺中物料的持续转化，以及输出物料的同步产出。目前，国际上已有以连续制造生产而获批上市的药品（获批药品见下图2）。

图2 连续制造获批上市的药品

美国、欧盟、日本等国家或地区已陆续推行药品连续制造，美国自2002年《21世纪药品cGMP》发布以来，就一直鼓励行业对药品生产进行持续改进，连续制造的监管在经历了十余年的发展后积累了一定的经验。欧盟EMA已经通过集中审批程序审评了多个连续制造药品，此外EMA已成立两个小组，为推进药品创新技术提供支持，一个是PAT小组，一个是创新专责小组，涵盖了新兴疗法和技术。日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构(PMDA)也高度支持连续制造，2016年PMDA成立了创新制造技术工作组，以促进创新制造技术的引进。ICH在2021年发布了Q13指南草案，以支持连续制造。

2.连续制造的获益

2022年，FDA对药品连续制造进行了的自我审查，平均而言，连续制造的申请批准速度比批量制造快9个月，连续制造的上市申请批准速度比批量制造快12个月，连续制造药品在上市批准后进入市场营销的速度比批量制造快三个月。与批量制造的产品相比，连续制造药品估计早期收益为1.71亿美元至5.37亿美元。美国连续制造（CM）药品在2016年至2020年间的销售额见下图3。

图3 美国连续制造（CM）药品在2016年至2020年间的销售额

根据综述《Review: Continuous Manufacturing of Small Molecule Solid Oral Dosage Forms》（药剂学杂志，2021），生产一定量的药品（Prezista批生产工艺向连续制造工艺的转化）时，使用七个车间进行传统批量制造需要2周时间，使用两个车间进行连续制造仅需1天时间。

二、连续制造的应用范围

连续制造应用范围包括：化学实体和治疗性蛋白的原料药和制剂的连续制造，适用于新产品（如新药、仿制药、生物类似物）的连续制造以及现有产品批生产工艺向连续制造工艺的转化。也适用于其他生物制品/生物技术产品。

三、连续制造的关注事项

1.CTD应提交连续制造相关信息

CTD申报资料应包括ICH M4Q中所述的信息。在适用的情况下，还应提供与连续制造相关的额外要素。在整合原料药和制剂连续制造工艺的情况下，一些信息和数据的提交（如整合流程图）可参见CTD第3.2.P节，并在第3.2.S节中交叉引用。

2.控制策略

控制策略旨在确保始终如一地生产出所需质量的产品，也是质量源于设计（QbD）方法的基本组成部分。保持连续制造工艺中生产的产品质量需要制定稳健的控制策略。连续制造控制策略的制定应采用整体方法，综合考虑连续制造的特殊方面（如受控状态（ICH Q10）、过程动态、物料特性研究和控制、设备设计与系统整合、过程检测和控制、物料可追溯性和分流、工艺模型、生产输出的变更、持续工艺确认等），ICH Q7,Q8,Q10 和 Q11 中所述的原则，以及 Q9 所述的质量风险管理。

3.批次和批次定义

ICH Q7 的批次定义适用于所有连续制造模式，包括原料药和制剂。基于此定义，连续制造的生产批量可定义为以下之一：

输出物料量

输入物料量

规定的质量流量下的运行时间 也可以考虑通过其它基于连续制造工艺特征和GMP的科学合理的方法来定义批量。批量也可以定义为一个范围，例如，可以通过定义最小和最大运行时间来确定批量范围。所有监管机构都要求申请人在生产运行开始之前指定批次的定义。申请人还应使用实时放行检验（RTRT）（ICH Q8）对批次质量进行评估。

4.系统动态和物料可追溯性的RTD特性

过程动态应进行表征以了解输出物料质量如何受瞬时事件的影响。表征可以通过测定相关性质来实现，如停留时间分布（RTD）。RTD可描述物料传输和转化的可用时间特征，其特定于工艺、成分/处方、物料特性、设备设计和配置等。了解RTD和过程动态可以实现对物料的跟踪并在适用的情况下支持采样和分流策略的制定。RTD特性应参考ICH Q13。考虑到整合工艺存在液体和固体工艺流，基于流体中物料的物理状态（如溶液、浆液、固体），可能会使用不同的方法或标示物来表征不同工艺阶段。

5.评估混合物均匀性或水分含量

通常在压片前，使用近红外光谱对混合物进行均匀性评估。水分含量在湿法造粒过程中很重要，通常使用NIR或微波共振技术进行评估。

6.杂质

虽然原料药未进行分离，但申报资料中应提供对潜在杂质（如有关物质、残留溶剂、催化剂）的来源和去向、杂质去除的稳健性以及原料药中杂质在制剂中的残留情况。整体控制策略中应包括杂质形成和去除的控制。

7.工艺验证

工艺验证要求对于批生产和连续制造工艺是相似的。可以使用固定数量验证批次的传统工艺验证方法或者持续工艺确认的方法。在使用持续工艺确认时，连续制造系统的性能和输出物料的质量得到持续监测，从而所收集的实时数据可证明在运行持续时间内系统维持了受控状态并产出预期质量的输出物料。应根据对产品和工艺的理解、系统设计和总体控制策略来证明使用持续工艺确认方法的合理性。合理性依据应在申报资料中提供。使用持续工艺确认方法来支持初始产品上市时，申请人应证明验证活动的适宜性，以为商业化生产工艺提供支持。

8.工艺模型

有关模型的一般考虑因素（包括模型对验证要求的可能影响），请参考《考虑要点：ICH-已发布的 ICH Q8/Q9/Q10 实施指导原则》。

对于连续制造应用情况，还应考虑其他因素：

工艺模型特定于系统设计和配置以及相关物料属性。

模型开发需要理解基础的模型假设（例如，活塞流系统与混合流系统）以及此类假设仍然成立的情况。因此，需要基于风险评估、合理的科学依据和相关数据来选择模型输入和模型方程。基于灵敏度分析等适当的方法对影响模型性能的相关输入进行确定很重要。

模型性能取决于数学结构和模型输入质量（例如噪声、数据波动性）等因素。在针对模型性能设置可接受标准时，应考虑到模型的预期用途以及统计方法可能导致实验测量和模型预测中的不确定性。

模型验证是采用统计学角度合理的方法基于预先确定的可接受标准评估模型对其预期用途的适用性。模型验证活动主要涉及证明基本模型假设的适当性，以及对模型和参考方法的灵敏度和不确定性的理解程度。

商业化生产时，考虑到可能影响模型的变化和/或实施工艺变更（例如，输入材料、工艺参数变更），应定期持续进行模型维护并监测模型性能。通过对模型变更影响（例如，模型性能的优化、模型预期用途的变更、基础模型假设的变更）的风险评估，同时考虑模型开发范围和模型验证标准，可实现有效和高效的模型生命周期管理。根据变更的程度及其对模型性能的影响，可能需要重新开发和验证模型。

申报资料中提供的模型开发、验证和生命周期的维护详略程度应与模型类型和影响类别相适应。工艺模型应特定于所确定的系统（例如，设备、布局、连接）。支持模型商业化生产中使用的信息应在现场检查时可用，并在生产场地维护或可用。请参考《考虑要点：ICH-已发布的 ICH Q8/Q9/Q10 实施指导原则》关于工艺模型的监管期望。

9.数据

连续制造的过程分析技术（PAT）会产生大量数据。行业和监管机构之间需要进一步讨论存储这些数据相关的质量和监管考虑因素，包括使用云存储和应用AI（人工智能）等处理数据，以就标准和监管要求达成一致。

本文参考资料：

1.Review: Continuous Manufacturing of Small Molecule Solid Oral Dosage Forms，Pharmaceutics，2021，13(8), 1311

2.An audit of pharmaceutical continuous manufacturing regulatory submissions and outcomes in the US，International Journal of Pharmaceutics，2022

3.曹辉,丁力承,胡延臣,王亚敏,李香玉.国外已上市连续制造药品的注册审评情况及其启示[J].中国药事,2022,36(04):377-383

4.ICH《Q13：原料药和制剂的连续制造》中文版

5.药品连续制造全球监管发展现状最全梳理（https://m.163.com/dy/article/HU44N2MT0538A6WD.html）