官方发文有喜有忧｜无参比制剂品种要跟进仿制吗？

2023年5月24日，CDE发布关于公开征求《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》意见的通知。 征求意见稿指出，对于参比制剂目录中未收载的品种，即无参比制剂品种，如具有一定的临床价值，申请人可开展仿制研究。

01、无参比制剂品种有哪些

2020年8月27日，CDE发布了《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录（第一批）（征求意见稿）》，公开第一批无法推荐参比制剂的化学药品目录。

该征求意见稿中共涉及117个品种（名单附文末表1）。

这些品种在没有相关的指导原则之前，业内对他们的关注少之又少，但是随着《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》等指导原则发布，其中某些市场较大的品种很有可能一跃成为人人疯抢的香饽饽。

2021年2月20日，CDE发布《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求》（征求意见稿）通知》，该征求意见稿共公示30个品种（名单附文末表2），其中有24个品种与2020年8月27日公布的完全一致，另外6个品种在名称及剂型描述方面有所变更，如口服补液盐散（I、II、III）变更为口服补液盐散（III）。

不过值得注意的是，CDE在起草说明中也给出了未正式发布《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》的有关考虑：

一是无法推荐参比制剂的概念不清。不能简单定义某产品无法推荐参比制剂；二是此类品种已上市多年，很多已被后续品种替代，如发布目录，容易使业界产生国家鼓励此类产品研发和申报的误解；三是制订此类品种目录可操作性差，临床价值需多部门、多专业进行专家论证，短时间内无法满足申请人各种各样的研发立项需求。

02、企业应该如何仿制无参比制剂品种

1、《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》

在2023年5月24日CDE发布《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》之前，已经发布了关于无参比制剂品种仿制的指导原则。

2017年1月25日，CDE发布《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》。

根据该指导原则，对于找不到或无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。该文件为《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》的补充文件，主要适用于“找不到或无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。以下为该指导原则的主要内容。

首先进行临床有效性试验的仿制药应评估其在现有治疗中的临床价值。主要从以下3方面进行考量，即该药物的临床疗效、与其他治疗药物的比较情况以及患者的耐受性以及依从性。

第二点为对照药选择的问题，对照药一般可分为安慰剂对照和阳性对照药，为明确疗效，该指导原则鼓励选择安慰剂对照进行临床试验。

第三点为比较类型，主要包括优效性试验和非劣效性试验。优效性试验的目的是证明试验药的治疗效果优于对照药，即试验药是否优于安慰剂以及试验药是否优于阳性对照药。而非劣效性试验的目的是为了证明试验药的疗效至少不差于阳性对照药。

2、《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》

下面我们就来聊一聊CDE这次新出台的《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》，根据指导原则所述“本公告自发布之日起实施，以往规定与本公告不一致的，以本公告为准”。所以我们此时应该明确，该指导原则是无参比制剂仿制药的金标准。

该指导原则主要分为两大板块，即药学研究及临床研究。首先对于药学研究部分，申请人应开展处方工艺、质量研究及稳定性研究，同时仿制药应与多批质量研究充分、在相应治疗领域市场份额较大的已上市同品种进行全面的质量对比，仿制药的质量不得低于已上市同品种。

临床方面主要包括临床价值评估及临床研究要求。对于临床价值评估，首先应明确适应症，并且给药方案明确清晰。第二，该品种应作为主流药物被广泛使用，应具备不可替代性。第三，有足够研究数据支持该品种在我国人群中开展临床试验的获益风险评估。

临床试验要求即申报资料中应提供明确的方案及统计分析等资料，并且临床试验应以证明该品种的预期临床价值为主要研究目的，在试验方案中应详细阐述试验设计的依据和合理性。

03、为什么会出现无参比制剂品种

CDE在起草说明中指出，2015年8月发布的44号文将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，并调整药品注册分类，要求仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂。

在药品注册分类改革前，我国既往的仿制药研发是“仿已有国家标准的药品”，均未要求以原研药品作为对照进行仿制研究。按此分类的化学仿制药，一部分是对原研药品仿制的品种，但未与原研药品进行质量和疗效一致性的评价，另一部分是对非原研药品仿制的品种。

不同于前者，后者上市时间早，缺少完整充分的安全性有效性数据、产品质量低、缺乏循证医学证据，特别是临床价值存疑，既无法实现与原研药品开展质量和疗效一致性评价，也无法为其找到仿制标杆——这就是无参比制剂品种形成的原因。

我国现行化学仿制药注册制度核心是以原研药品为标杆。参比制剂目录原则上应收载原研品种，仿制药申请人应选择国家药品监管部门发布的参比制剂目录中收载的品种进行仿制研究。

针对无参比制剂品种，有些确有临床需求，例如葡萄糖、氯化钠注射液，维生素等。而有的品种面临被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的问题。

这类药品首先应解决是否具有临床价值问题，并通过获得完整充分的安全性有效性数据，按现行要求全面提升质量申报上市。《关于无参比制剂品种仿制研究的公告（征求意见稿）》，就是为了解决无参比制剂品种目前没有仿制申报路径和相关技术要求的问题。

表1 第一批无法推荐参比制剂的化学药品目录（数据来源：CDE）

表2 第一批拟不推荐参比制剂化药品种名单（数据来源：CDE）

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特约作者 | 四月的雨

责任编辑 | 郑瑶