肖永红教授：碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染诊治

由国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院联合上海复旦大学教育发展基金会、上海华申微生物与感染研究所共同主办的第一届国家传染病医学中心感染合作论坛暨首届东方国际感染病学术周于4月初在上海市隆重召开。浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授于会上作“碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染诊治”学术分享，   感染前沿   将精彩内容整理成文，以飨读者。  

1、流行病学

耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）易引起院内感染，可导致呼吸道感染、败血症、泌尿系感染、脑膜炎、腹膜炎，其中肺炎和败血症最为常见。2021年全国细菌耐药监测报告纳入分析的细菌总数为3743027株，分离率排名前五位是：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。鲍曼不动杆菌占第5位，高达4.5%。全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）2021年度报告指出，2021年1月1日至12月31日，16个省市区的51家成员单位共11013株细菌进行药物敏感性测定。其中，鲍曼不动杆菌为308株，占2.8%。以上的差异也提示我们，在临床上面对鲍曼不动杆菌感染要注意鉴别是真正的感染还是定植的问题。    

一项我国东部地区的多中心研究表明，东部多家医院存在严重的CRAB院内感染。所有CRAB分离株均表现出对碳青霉烯类药物的耐药性，对多黏菌素和替加环素依然敏感。所有分离株经PCR检测均携带blaOXA-51基因，其中80.1%携带blaOXA-23基因。blaOXA-23基因的患病率从2015年的50.7%显著上升到2018年的90.5%。ST195和ST208在4年间始终为优势菌   株[1]   。中国细菌耐药监测网CHINET 11年细菌耐药监测数据回顾分析表明我国碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌流行率逐年上升。    

（引自会议幻灯）

2、诊断

临床上，准确鉴别鲍曼不动杆菌感染和鲍曼不动杆菌定植至关重要。若仅是定植，则不需要治疗，否则会导致更加恶劣的耐药环境的产生。但是，目前鲍曼不动杆菌感染的诊断没有客观的生物标志物，仍需依赖临床诊断。 本团队开展了一项前瞻性研究纳入52例2018年7月至2019年12月浙江大学医学院附属第一医院重症监护室APACHE II评分大于12分且可获得支气管抽吸物(endotracheal aspiration, ETA)的患者，以研究CRAB呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的呼吸道微生物特征，探讨CRAB感染的诊断标志物[2]。

VAP标准且支气管抽吸物CRAB培养阳性的患者设为CRAB VAP组（CRAB-I）。无VAP但支气管抽吸物CRAB培养阳性的患者设为呼吸道CRAB定植（CRAB-C）组，对照组患者（CRAB-N）为既没有VAP也没有CRAB定植。CRAB VAP患者呼吸道细菌组学研究发现呼吸道菌群特征与鲍曼不动杆菌感染状态存在显著关联。52个CRAB不同状态患者的ETA进行16S rRNA分析发现CRAB-I患者呼吸道微生物组的多样性显著降低，菌群组成发生改变。CRAB-N，CRAB-C和CARB-I组患者不动杆菌属(Acinetobacter)相对丰度依次增多（11.25%比59.14%比76.19%）。

CRAB不同呼吸道状态患者菌群互作存在差异，菌群间相互作用从CRAB-N，CRAB-C，CRAB-I逐渐减少。呼吸道菌群毒力基因特征与鲍曼不动杆菌感染状态存在显著关联。由CRAB-I构建的毒力基因网络的复杂性指数高于CRAB-C和CRAB-N组成（56206.99比44722.75比11052.12）。从阴性组到定植到感染，Acinetobacter与毒力基因之间的互作增加。 为了进一步验证患者呼吸道菌群和毒力基因的相关性，进行共线性分析，在种水平上发现21种菌种与毒性基因存在共线性关系。同时，呼吸道菌群功能特征与鲍曼不动杆菌感染状态存在显著关联，发现三组患者在包括CRAB-C组和CRAB-I组中代谢途径相关的通路（包括脂肪酸降解、苯丙氨酸代谢等）明显高于CRAB-N组。CRAB全基因组学研究显示鲍曼不动杆菌耐药率较高，大部分药物耐药率都在95%以上。

全基因组学分析：MLST分析发现本研究以ST208型CRAB为主，其次是ST938和ST195，blaOXA-23基因是本研究中CRAB碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制，卡方检验发现CVF774、CVF769等毒力基因在感染组较多，并存在统计学意义。   因此，本研究通过16S rRNA扩增子测序、宏基因组学测序和全基因组测序，研究了CRAB VAP患者呼吸道微生物组的特征，并探讨了细菌定植和感染之间的微生物组差异。下呼吸道微生物组失调（包括多样性下降、不动杆菌成为优势菌株、不动杆菌负调控减弱和毒力显著增强），可能是感染发生的主要原因。因此，多基因组学研究是诊断CRAB VAP的新方法。

3、治疗

在CRAB的治疗中，首先选择敏感的药物进行治疗，目前为止，耐药性较低的两种药物分别是替加环素和多黏菌素，其他药物如头孢他啶舒巴坦、阿米卡星、左氧沙星、亚胺培南、庆大霉素、环丙沙星等耐药率均在50%-60%。因此，临床上可以用于治疗的药物有限。

（引自会议幻灯）

全国血流感染细菌耐药监测（BRICS）2021年度报告指出CRAB占63%（194/308）。鲍曼不动杆菌和CRAB仅对多黏菌素B和替加环素有较高的敏感性（均＞88.0%），对其他抗菌药物敏感率均＜50.0%[3]。

我国台湾学者研究了亚太地区碳青霉烯耐药（CR）、多药耐药（MDR）、难治性（DTR）和替加环素耐药（TR）的鲍曼不动杆菌的比例。研究显示，韩国的耐药鲍曼不动杆菌菌株比例最高（>93.0%），其次是印度（>90.0%）和中国（>70.0%）[4]。

美罗培南-伐波巴坦对耐药鲍曼不动杆菌的最小抑制浓度在亚太各国相似。与其他国家相比，中国替加环素对耐药鲍曼不动杆菌分离株的敏感性最低。替加环素耐药鲍曼不动杆菌的分布存在地区差异。因此，需要对不同地区的鲍曼不动杆菌耐药性状况进行持续监测。 本团队一项回顾性研究探讨了碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌血流感染的危险因素和预后危险因素分析。研究发现，使用甲泼尼龙、使用头孢哌酮舒巴坦、使用碳青霉烯类抗生素、感染前30天内入住ICU是血流感染的危险因素。28天不良预后的危险因素有感染后入住ICU、90天内再住院、感染时APACHE II＞19、感染后使用替加环素、合并感染性休克、合并多器官衰竭。由此可见，替加环素并不是治疗碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌血流感染的首选药物。与替加环素治疗方案相比，舒巴坦治疗方案可显著降低死亡率，与此同时，头孢哌酮舒巴坦联合亚胺培南西司他丁治疗比单药治疗显著降低患者死亡率。

（引自会议幻灯）

IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指南2.0提出单一的敏感的药物可能对于CRAB引起的轻症感染是足够的。在可用的选择中，专家组建议氨苄西林/舒巴坦为首选药物。对于中重度CRAB感染，鉴于有限的临床数据支持任何单一抗菌药物的有效性，建议使用至少两种药物联合。抗菌药物联合治疗在重度CRAB感染中具有重要的作用。

（引自会议幻灯）

本课题组一项未发表的研究探讨了多黏菌素联合利福霉素的抗菌作用，可见两者有良好的协同作用，但仍需要更多的数据进行支持。

（引自会议幻灯）

（引自会议幻灯）

（引自会议幻灯）

IDSA 2.0指南建议多黏菌素B可作为轻症CRAB感染的单药治疗，并可与至少一种其他药物联合治疗中重度CRAB感染。建议用多黏菌素E而不是多黏菌素B治疗尿路CRAB感染。由此可见，指南并不推荐替加环素联合治疗。主要原因有：研究发现替加环素治疗有较高的病死率，其次，替加环素治疗用药剂量较大，患者的耐受性和安全性尚不明确。 详细的IDSA CRAB感染治疗推荐意见如下：

（引自会议幻灯）

我国指南基本上也符合国际上的指南，2012版鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识也提出治疗以舒巴坦为主，其次是多黏菌素为主，而替加环素是最后的选择[5]。

（引自会议幻灯）

参考文献

[1]Zhao Y, Zhu Y, Zhang H, Zhang L, Li J, Ye Y. Molecular tracking of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii clinical isolates: a multicentre study over a 4-year period across eastern China. J Med Microbiol. 2023;72(2).

[2]Xiao T, Guo Q, Zhou Y, Shen P, Wang Y, Fang Q, Li M, Zhang S, Guo L, Yu X, Liao Y, Wang C, Chi X, Kong X, Zhou K, Zheng B, Luo Q, Chen Y, Zhu H, Xiao Y. Comparative Respiratory Tract Microbiome Between Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii Colonization and Ventilator Associated Pneumonia. Front Microbiol. 2022;13:782210.

[3] 陈云波,嵇金如,刘志盈,等. 全国血流感染细菌耐药监测(BRICS)2021年度报告[J]. 中华临床感染病杂志,2023,16(1):33-47. 

[4]Chen C-H, Wu P-H, Lu M-C, Ho M-W, Hsueh P-R. Geographic patterns of carbapenem-resistant, multi-drug-resistant and difficult-to-treat Acinetobacter baumannii in the Asia-Pacific region: results from the Antimicrobial Testing Leadership and Surveillance (ATLAS) program, 2020. Int J Antimicrob Agents. 2023;61(2):106707.

[5] 陈佰义,何礼贤,胡必杰,等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中华医学杂志,2012,92(2):76-85.

专家简介

肖永红 教授

浙江大学医学院附属第一医院感染病科科主任 北京大学临床药理研究所副所长 中国医师协会感染医师分会常务委员 浙江省医师协会感染医师分会常务委员 中华预防医学会院感分会常委 中华预防医学会医院感染控制分会副主任委员 中国药理学会抗感染化疗分会委员 中国药学会抗生素专业委员会委员 中国医院学会药事专业委员会委员 微生态分会委员 卫生部合理用药专家委员会委员 卫生部院内感染控制专家委员会委员 卫生部合理用药专家委员会委员 浙江省预防医学会微生态分会委员

整理/感染前沿 审校/肖永红教授

本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。