综述|线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展

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线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病中作用的研究进展

胡昕 于向洋 张凯 方向明

浙江大学医学院附属第一医院麻醉科

基金项目：浙江省“尖兵”“领雁”研发攻关计划项目（2022C03163）；国家自然科学基金（82230074，82072221）

通信作者：方向明

【摘要】

脓毒症相关性脑病是脓毒症最常见的中枢神经系统并发症，可导致患者远期神经功能异常、预后不良，目前尚无有效的防治策略。线粒体功能障碍是脓毒症相关性脑病的关键病理机制之一，已成为该领域研究热点。线粒体分裂融合、线粒体生物发生、线粒体自噬及线粒体运输等构成了线粒体质量控制系统，进而调节线粒体功能。因此，线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病发生发展中具有重要作用。本文总结线粒体质量控制系统的主要调控机制及在脓毒症相关性脑病中的研究进展，并探讨线粒体质量控制系统在脓毒症相关性脑病评估和防治中的潜在价值。

【关键词】

脓毒症相关性脑病；线粒体；质量控制系统；分裂融合；生物发生；自噬；运输

脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy， SAE）是脓毒症继发的脑结构改变和弥散性脑功能障碍，是脓毒症最常见的中枢神经系统并发症，与脓毒症患者预后水平密切相关，目前仍未发现特别有效的防治策略［1］。SAE中线粒体功能失调将导致细胞能量供应不足，继发血脑屏障破坏、神经元死亡、神经胶质细胞异常活化等一系列病理反应，维持线粒体健康对于治疗SAE有着积极意义［2］。作为调控线粒体功能重要机制，线粒体质量控制系统在SAE中发挥关键作用，已成为防治SAE潜在靶点［2-3］。本文将对线粒体质量控制系统主要调控机制及在SAE中研究进展进行综述，并重点关注线粒体质量控制系统在研究SAE病理机制和治疗靶点方面的潜在意义。

线粒体质量控制系统概述

线粒体质量控制系统是机体根据不同环境对线粒体功能、形态、数量和位置等多种状态进行动态调控的重要途径，主要包括线粒体分裂融合、线粒体生物发生、线粒体自噬、线粒体运输等形式，对维持线粒体功能和细胞生理稳态有着重要意义［4］。

线粒体分裂融合 

线粒体分裂融合主要由多种鸟苷三磷酸水解酶（GTPase）介导，其中动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1， Drp1）是线粒体分裂的关键调控蛋白，线粒体融合蛋白1/2（mitofusin1/2， MFN1/2）和视神经萎缩蛋白1（optic atrophy 1， OPA1）则分别介导线粒体外膜及线粒体内膜融合过程［5］。Drp1经磷酸化修饰后转移至线粒体表面形成环状聚合体并切断线粒体膜结构，完成线粒体分裂过程［6］。线粒体外膜MFN1/2相互连接改变线粒体外膜结构，实现线粒体外膜融合［5］；线粒体内膜OPA1与待融合线粒体内膜蛋白双磷脂酰甘油结合形成聚合结构，并由长链形式（L-OPA1）转变为短链形式（S-OPA1），诱导线粒体内膜及线粒体嵴结构改变，实现线粒体内膜融合［5］。

线粒体生物发生 

线粒体生物发生主要由过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator 1 alpha， PGC-1α）进行调控［7］。一方面PGC-1α通过与细胞核内多种转录因子结合，上调线粒体相关基因转录水平；另一方面，PGC-1α通过激活线粒体转录因子A（recombinant transcription factor A， mitochondrial， TFAM）表达并介导其向线粒体转移，提高线粒体DNA（mitochondrial DNA， mtDNA）转录水平［8］。

线粒体自噬 

线粒体自噬主要由PTEN诱导激酶1（PTEN-induced putative kinase 1，PINK1）/Parkin信号通路介导调控［5］。线粒体功能障碍时，线粒体外膜表面PINK1招募并激活E3泛素连接酶Parkin，诱导后者对线粒体外膜进行泛素化标记，继而介导自噬体产生并包裹损伤线粒体，最终运送至溶酶体进行吞噬降解［9］。此外，Fun14结构相关蛋白1（FUN14 domain-containing protein 1， FUNDC1）、Bcl-2相互作用蛋白3（BCL2 interacting protein 3，BNIP3）等信号通路也通过不同途径参与线粒体自噬过程［10］。

线粒体运输 

线粒体运输依赖于微管及肌动蛋白微丝共同组成的细胞骨架网络，线粒体外膜和细胞骨架网络间通过驱动蛋白、肌球蛋白以及动力蛋白组成的运动蛋白复合物连接参与细胞内线粒体运输过程［11］。目前并不清楚线粒体运输具体调控机制，在神经元中发现线粒体运动蛋白复合物表达水平与Ca2+水平负相关，提示线粒体运输功能可能受Ca2+影响［12］。此外线粒体体积和线粒体运输效率间存在明显关联，提示线粒体分裂融合机制可能参与调控线粒体运输［11］。

SAE中线粒体质量控制系统的变化

SAE发病机制目前仍不明确，潜在机制包括血脑屏障功能损伤、海马神经元死亡、神经胶质细胞过度活化等，均与线粒体功能障碍密切相关［13］。线粒体质量控制系统作为机体调控线粒体功能的重要途径，在SAE进程中扮演了重要角色。

血脑屏障 

血脑屏障是中枢神经系统与外周环境相互隔离的重要解剖结构，主要由血管内皮细胞组成。血管内皮细胞损伤、血脑屏障结构破坏及通透性增加是SAE重要病理机制之一［14］。在细菌脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）诱导的脓毒症模型中，血管内皮细胞线粒体分裂水平明显提高，能量代谢效率降低，氧化应激水平升高，导致血脑屏障功能障碍；应用线粒体分裂抑制剂P110进行处理后，血管内皮细胞线粒体功能及血脑屏障功能随之改善，提示线粒体分裂水平异常可能是SAE中血脑屏障功能障碍的关键因素［15］。此外，SAE中血管内皮细胞内损伤线粒体增多，提高线粒体自噬水平可有效清除损伤线粒体，抑制寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3， NLRP3）炎性体形成，减少血管内皮细胞死亡，改善SAE预后［16］。

海马神经元 

大脑海马组织是维持学习记忆功能的关键解剖结构［17］，SAE患者认知障碍症状与大脑海马神经元功能障碍密切相关［1］。SAE中大脑海马神经元线粒体呈过度分裂状态，神经元大量凋亡；应用线粒体分裂抑制剂Mdivi-1后，线粒体分裂水平下调，神经元凋亡情况改善［18］。Xie等［19］研究表明，上调PGC-1α介导的线粒体生物发生水平可改善海马神经元线粒体代谢功能，提高SAE小鼠认知功能。Su等［20］研究结果表明，线粒体自噬不足导致损伤线粒体堆积，加剧SAE中海马神经元凋亡水平。此外，炎症环境中神经元胞体与突触间运输线粒体效率明显降低，导致神经轴突和突触功能障碍，提示线粒体运输缺陷可能是SAE中海马神经元功能障碍新机制［21］。

神经胶质细胞 

神经胶质细胞是中枢神经系统内数量最多且功能复杂的神经细胞类型，主要包括小胶质细胞、星形胶质细胞等，在SAE病理进程中发挥重要调控作用［22］。神经炎症环境中小胶质细胞及星形胶质细胞线粒体均呈现为过度分裂状态，线粒体氧化磷酸化水平降低，细胞内氧化应激水平升高，诱导促炎通路过度激活加剧神经炎症，导致大量神经元凋亡；应用线粒体分裂抑制剂Mdivi-1后线粒体分裂及促炎因子释放水平明显下调，神经元凋亡程度以及神经功能也随之改善［23-25］。此外 Zhao 等［26］和Chen等［27］研究均表明，上调星形胶质细胞线粒体生物发生水平有助于稳定炎症环境中星形胶质细胞线粒体形态结构和代谢功能，缓解细胞过度活化状态，改善神经元损伤程度。

神经细胞间线粒体传递 

自2006年Spees等［28］首次观察到不同细胞间传递线粒体现象以来，神经细胞间线粒体传递在中枢神经系统疾病中的作用逐渐成为研究热点。Hayakawa等［29］研究结果表明，脑卒中后星形胶质细胞将自身健康线粒体传递给邻近神经元，缓解神经元凋亡水平，改善神经功能。Davis等［30］研究表明，视乳头区神经元主动将损伤线粒体排出轴突，并由星形胶质细胞吞噬降解，避免神经元损伤。目前还未明确神经细胞间线粒体传递过程是否参与SAE病理进程，进一步研究可能会为探索SAE发病机制及治疗策略提供新的思路。

SAE中线粒体质量控制系统相关的潜在生物标志物和治疗靶点

随着对SAE研究不断深入，近年来线粒体质量控制系统相关蛋白在SAE中作用的研究报道不断涌现［15，18，23］，本文在此阐述SAE中线粒体质量控制系统相关的重要生物标志物以及关键治疗靶点。

生物标志物

SAE中血管内皮细胞及多种神经细胞中总Drp1和活化的丝氨酸616位点磷酸化Drp1（Ser616 pDrp1）表达水平均明显升高，导致线粒体过度分裂和功能异常［18，31］；线粒体融合调控蛋白表达则明显下调，如MFN2、OPA1等，线粒体融合水平受到抑制［18］。线粒体分裂融合调控蛋白表达情况和SAE严重程度具有密切关联，可能会成为评估SAE严重程度的重要生物标志物。此外，SAE中神经细胞线粒体生物发生调控蛋白，如PGC-1α、TFAM等表达水平均明显上调，有利于修复损伤线粒体，恢复代谢功能，增强细胞抵御应激环境能力［19，26］。在脑卒中和神经退行性疾病研究［32-33］中表明，特异性上调神经元PGC-1α表达水平有效提高神经元功能和疾病预后，PGC-1α、TFAM等线粒体生物发生关键调控蛋白表达水平可能成为判断SAE预后是否良好的重要生物标志物。

治疗靶点 

目前基于线粒体质量控制系统为靶点的SAE治疗药物研究并不多（表1）。其中，线粒体分裂抑制剂Mdivi-1是关注度较高的药物之一，Mdivi-1通过抑制线粒体分裂关键调控蛋白Drp1的GTP水解作用，阻断线粒体分裂进程，提高线粒体氧化磷酸化和线粒体膜电位水平，增强线粒体功能稳定性，对SAE中血脑屏障功能和神经细胞功能起到保护作用，具有较好的临床应用前景［18， 23-24］。此外，以线粒体分裂水平调控为靶点的其他药物，如线粒体分裂蛋白1（mitochondrial fission 1 protein， Fis1）抑制剂P110［15］，线粒体凋亡通路抑制剂UCF-101［34］及富亮氨酸重复激酶2抑制剂GSK2578215A［35］也具有改善线粒体功能和神经保护作用。近年来线粒体生物发生关键调控蛋白PGC-1α也被认为是SAE潜在治疗靶点之一。Xie等［19］研究结果表明，2%氢气通过激活PGC-1α表达提高大脑海马神经元线粒体生物发生水平，实现神经保护作用。Manfredini等［36］研究表明，2型糖尿病常用治疗药物罗格列酮通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ/PGC-1α通路，上调大脑皮层和大脑海马区神经细胞线粒体生物发生水平，改善SAE模型动物神经功能。Chen等［27］研究表明，细胞因子白介素6（interleukin 6， IL-6）通过激活PGC-1α上游通路腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase， AMPK）提高星形胶质细胞线粒体生物发生水平，增强炎症环境下细胞存活能力。线粒体自噬水平对清除损伤线粒体，改善神经细胞功能也具有重要意义。Su等［20］和Manfredini等［36］研究结果表明，核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）通路抑制剂吡咯烷二硫代甲酸铵、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）通路抑制剂雷帕霉素均可通过提高线粒体自噬水平，缓解SAE模型动物大脑海马神经元损伤程度，改善神经功能。这些研究表明以线粒体质量控制系统为靶点的SAE治疗药物具有较强临床转化前景。

小    结

线粒体功能失调与脓毒症相关性脑病患者血脑屏障破坏、神经细胞功能障碍密切相关，线粒体质量控制系统作为调控线粒体功能关键机制，有望成为脓毒症相关性脑病防治研究的新靶点。在未来，应用生物信息技术对临床患者样本进行大数据分析，深入挖掘中枢神经系统线粒体质量控制系统相关基因和信号通路，探寻关键生物标志物，加强基础研究成果向临床转化的深度和广度，为改良脓毒症相关性脑病防治策略和提高患者预后水平提供有力支撑。

参考文献略。

DOI:10.12089/jca.2023.03.015

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排版发布|张文娟

责任编辑|张   伟

内容审核|万   茹

免责声明：

文中所涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。

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编辑：Michel.米萱

校对：MiLu.米鹭

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