【六日评新药】剑指“不可成药”，老药新用、合成致死、ADC皆可玩转！本土药企达成海外授权的表观遗传学究竟有哪些机会？

六日评新药

导读：近日，生物技术公司Omega Therapeutics宣布，已与罗氏达成临床供应协议（Clinical Supply Agreement），以评估其创新表观基因组控制器（Omega Epigenomic Controllers™）——脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA药物OTX-2002，与抗PD-L1单抗Atezolizumab（阿替利珠单抗）联用，治疗癌症基因MYC驱动的肝细胞癌（HCC）的临床疗效。 

不止是老牌跨国药企（MNC），表观遗传学模式（Epigenetic patterns）这一风口也引起风险投资机构的关注，2023年关门潮来袭，而Biotech新贵Chroma Medicine却成功获得1.35亿美元的B轮融资（Google Ventures领投）。

时间回到2年前，这家公司首次亮眼时，基于其六位科学创始人（CRISPR/Cas9像基因组的“剪刀”；而创始人之一的David Liu开发的单碱基编辑，好比铅笔+橡皮，可以将胞嘧啶/C→胸腺嘧啶/T）在表观遗传编辑技术方面的积累，Chroma Medicine获得1.25亿美元的投资（种子轮融资来自Atlas Venture等知名机构）。 

如今，非理性的投资热潮正在渐渐退，投资者们意识到“投早投小”并非是避风港，“PPT”已无法证明创新。投资者们脱虚向实，故事需要用数据支撑故事。那么，在这样充满挑战的经济形势下，像Chroma Medicine这样的表观遗传生物技术公司究竟有什么魅力呢？

收购引“风起”，国内先发者已入局

*CR=完全缓解；PR=部分缓解；AML=急性髓细胞白血病；MDS=骨髓增生异常综合征；MAT=甲硫氨酸腺苷转移酶；

表观遗传（Epigenetics）是一种不依赖于DNA序列、可遗传、可逆的基因调控形式，对一个有机体的影响几乎可以贯穿整个生命周期。表观遗传学调控包括：基因组甲基化、组蛋白甲基化等。很欣喜地看到，国内药企的研发视野正在变得立体多维，苏州浦合医药的PRMT5抑制剂（全球范围内，无药品获批上市，同类领先管线处于II期），值得持续关注。

特别是恶性肿瘤领域，由于肿瘤组织具有高度异质性，导致无论是传统的放化疗，亦或是创新靶向疗法和免疫治疗，不仅存在耐药、复发和转移等问题，且部分癌种的应答率极低。  

表观遗传机制不仅可以靶向调控和重塑肿瘤自身基因表达，还可以重编程肿瘤微环境，对于高度异质性肿瘤的扼制，可以达到“内外兼修、双管齐下”的效果。

小贴士：Phesgo等靶向疗法针对的基因突变是癌症的关键驱动因素。但是，肿瘤细胞并不是孤立的存在于真空环境。借由DNA、RNA和组蛋白的表观遗传修饰对基因表达进行调控，能够促进肿瘤对微环境的适应。比如，调节组蛋白H3K4甲基化的蛋白DPY30，被认为是维持胶质母细胞瘤干细胞（GSC）在缺氧的肿瘤微环境中生长的重要分子。

药物联用方面，表观遗传学疗法有潜力增加现有产品的商业价值（比如默沙东收购Imago），将成为以Keytruda为代表的免疫治疗领域重磅药物，拓宽适应症版图的重要工具。此外，一些MNC透露出“Biotech管线+平台”的收购倾向，看好这条赛道的平台化布局。

非突变表观遗传—新增（红色/蓝色字体）的4个癌症特征之一

那么，默沙东手握的抗PD-1单抗 + 赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）联用时，为什么能起到更好的效果？我们通过一些热门产品来聊一聊表观遗传学的研发思路。

1张图了解表观遗传学调控网络

表观遗传调控贯穿细胞的生命周期（当化疗等DNA损伤来袭时，在人体决定舍弃某个细胞前，为维持原先的细胞身份-基因表达模式的差异，也需要表观遗传学的参与）。区别于传统广谱、创新靶向药物的成药机制，表观遗传药物从基因调控的层面（不是非黑即白的改变基因序列自身），着手去开发疾病治疗药物。

“DNA→RNA→蛋白质”，遗传信息完成了它的流动过程。从相同的基因到不同的表型，表观遗传学的调控主要通过四种方式实现：1）DNA甲基化；2）组蛋白修饰（甲基化、泛素化等）；3）染色质结构重塑；4）非编码RNA修饰。

如果不想将染色质解散，找到后再一圈圈缠上，如何能留下空隙，暴露出结合位置呢？将麻绳（染色质）也可以松一松，或者利用一些“卡扣”。比如常用的甲基化/去甲基化（CH3）：从基因组（DNA）或者组蛋白上（H3K4位点）添加或者减去n个CH3，以及非编码RNAs。

甲基化/去甲基化等调控过程需要各种修饰酶及相应的辅助因子的参与。Writer（写入）、Eraser（擦除）和Reader/Effector（读取）三大类。Writer =催化化学基团添加到组蛋白，比如甲基转移酶（HMTs）；Eraser =催化化学基团从组蛋白上去除，比如去乙酰化酶（HDACs）、。Reader =识别特定底物，并与之特异性结合的蛋白质或蛋白质复合物。

*可以研究开发的靶标有很多，后台咨询领取

目前的药物开发主要聚焦于1）和2），不是因为它们更关键，而是因为后两种途径还有太多等待解决的问题，包括如何获取更为准确的染色质3D结构（针对3），以及RNA层面的表观遗传调控是否可以被视为转录调控的组成部分。

回到【为什么抗PD-1单抗 + 赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）联用起到更好的效果】这个问题。

LSD1（组蛋白赖氨酸特异去甲基化酶1），又被称作KDM1A/AOF2，属于组蛋白特异性去甲基化酶。LSD1可以特异性地去除：组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）和第9位赖氨酸（H3K9）的单、二甲基化，调节基因转录（包括激活或抑制）。

已有研究发现，LSD1（组蛋白赖氨酸特异去甲基化酶1）与细胞毒性T细胞招募的趋化因子及PD-L1表达量呈负相关，且主要表现在TNBC或者ER阴性的乳腺癌中。同时发现LSD1主要高表达在乳腺癌组织而不是周边的正常组织中。

伴随着基础研究的飞跃性突破，【疾病发展过程中，尤其是恶性肿瘤，表观遗传学调控机制的复杂性】引起关注，药物的研发视角不再局限于单一要素（比如去甲基化酶），而是将研究对象放置在一个调控网络中。

比如，合成致死机制（两个事件的共同发生会导致细胞死亡）。人体可以看作一个高效运转的机器，能够容忍单个基因的孤立丢失，但是不能容忍冗余基因/通路的组合丢失。表1中提及的PRMT5与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）构成合成致死效应，抑癌的MTAP被肿瘤“闭麦”。

除去将功能紊乱的表观遗传因子作为特异性靶点，表观遗传学药物还有可能通过第二个突变的生物标记物，筛选出对该表观靶点高度敏感的癌症亚型，使其成为肿瘤最脆弱的“阿喀琉斯之踵”，达到一击毙命（合成致死）。

联合疗法、老药新用、ADC皆可玩转！

协同作用（联合疗法）

老药新用（适应症拓展）

抗体药物偶联物（ADC）

科学家设计了两种基于HDAC 抑制剂 ST7612AA1和西妥昔单抗的ADC（图1）。该研究的结果非常积极，HDAC抑制剂-抗体偶联物在肿瘤细胞中显示出有效的内化。在体内研究中，偶联物表现出惊人的抗肿瘤活性（人类实体瘤的动物模型），并显示极低的毒性。而传统 ADC 提供高效细胞毒性药物时通常会观察到这种毒性。

一些思考

在癌症等疾病的发生发展过程中，【遗传和环境驱动因素之间的联系】以及【表观遗传网络】愈发受到医药行业的重视，组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂、EZH2抑制剂等创新疗法的陆续诞生，更是加速了这一领域的药物研发进程。当下，机遇和挑战并存。

表观遗传治疗也被称作“重编程”（DNA本身未改变，但是功能发生变化），目标就是要改变肿瘤细胞或者肿瘤微环境中其它细胞的基因表达或者“命运”。表观遗传治疗在成药性方面有一定优势，比如针对“不可成药”的靶标。此外，表观遗传治疗与其它创新疗法并非完全的竞争关系，也有可能互相成就。比如多项临床前研究中，DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTs）与ICIs或细胞免疫疗法联合使用，均通过逆转T细胞耗竭实现协同增效。

目前，国人的用药基本盘是仿制药，但是获得性耐药问题日益凸显。创新药的路难走，也需要有勇士去闯一闯。经典的广谱抑制DNA甲基化也可能损害正常T细胞的免疫功能，不过，表观遗传治疗药物（更加精准高效）的开发还有一段很长的路要走。

参考文献

1. https://ir.omegatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/omega-therapeutics-announces-clinical-supply-agreement-evaluate

2. Lourenco C, Resetca D, Redel C, et al. MYC protein interactors in gene transcription and cancer[J]. Nat Rev Cancer. 2021 Jun 29. DOI: 10.1038/s41568-021-00367-9.

3. https://chromamedicine.com/science/

4.  Zhonghui Tang, et al. CTCF-Mediated Human 3D Genome Architecture Reveals Chromatin Topology for Transcription[J]. Cell. 2015 Dec 17;163(7):1611-27. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.024.

5. Renumathy Dhanasekaran, et al. The MYC oncogene - the grand orchestrator of cancer growth and immune evasion[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):23-36.

6. Hui Huang, et al. CTCF mediates dosage- and sequence-context-dependent transcriptional insulation by forming local chromatin domains[J]. Nat Genet. 2021 Jul;53(7):1064-1074.

7. Phase I Study of TQB3455, a Selective Inhibitor of IDH2 with Favorable Safety and More Potent Efficacy to IDH2-R172K Mutation, for Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndrome. 2022 ASH

8. Andrew P Feinberg, Andre Levchenko. Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer[J]. Science. 2023 Feb 10;379(6632):eaaw3835.

9. Micevic G, Bosenberg M W, Yan Q. The crossroads of cancer epigenetics and immune checkpoint therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2022.

10. HMPL-306 AACR环节编号：PO.ET01.01 - Oncogenes and Tumor Suppressor Genes as Targets for Therapy 1

11. AACR Session MS.ET09.01 -Small Molecule Therapeutic Agents

12. https://facit.ca/news/facit-and-triphase-accelerator-announce-new-partnership-celgene-first-class-wdr5-leukemia

13. Kai Wang, et al. The CD4/CD8 ratio of tumor-infiltrating lymphocytes at the tumor-host interface has prognostic value in triple-negative breast cancer[J].Hum Pathol. 2017 Nov;69:110-117.

14. Babar Q, et al. Novel epigenetic therapeutic strategies and targets in cancer[J]. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2022 Sep 17;1868(12):166552. doi: 10.1016/j.bbadis.2022.166552.

15. Elena Cini, et al. Antibody drug conjugates (ADCs) charged with HDAC inhibitor for targeted epigenetic modulation[J].Chem Sci. 2018 Jul 3;9(31):6490-6496. doi: 10.1039/c7sc05266a.   

打赏