【六日评新药】不止肾病&心衰，还有心梗！国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会？

六日评新药

导读

近日，在财报电话会议上，阿斯利康（AstraZeneca）的管理层对于肿瘤学、罕见病和内分泌等生物医药领域的重点研发项目进行着重介绍。在谈及CVRM（心血管、肾脏、代谢）相关潜在重磅药物（后期研发管线）时，降糖“新星”SGLT2抑制剂Farxiga®（达格列净片）高频出现。

已在欧盟获得批准，将射血分数降低型心衰（HFrEF）适应症拓展至整个左心室射血分数（LVEF）范围的达格列净片，作为CVRM（心血管、肾脏、代谢）领域的“万金油”，正在被检验与多种创新疗法（选择性盐皮质激素受体调节剂{MRM}—Balcinrenone、内皮素A{ETA}选择性拮抗剂—Zibotentan、高特异性的醛固酮合成酶抑制剂{ASI}—Baxdrostat）联用的临床效果。

作为内分泌科常用的热门降糖药物，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）不断破壁，成功席卷心内科、肾脏内科，销售额出现显著的二次增长，慢性肾脏病（CKD）的增长率突破50.0%。不仅如此，未来SGLT-2抑制剂很可能会带来更多惊喜……

SGLT-2抑制剂—21世纪的他汀

今年初，全球第11款SGLT-2抑制剂Bexagliflozin（Brenzavy）获得美国FDA批准，治疗2型糖尿病，新老玩家角逐这一百亿美元市场；中国首款自主原研的SGLT-2i—脯氨酸恒格列净片（瑞沁®）成功进入《国家基本医疗保险、工伤和生育保险药品目录（2022年）》，3月1日，瑞沁®的首张医保处方于中南大学湘雅二医院开出，用于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。

作为“后起之秀”，对【心肌收缩力和心功能及血流动力学】未发现明显负面影响，“身兼数职”的SGLT2抑制剂很快凭借安全性数据“出圈”。此前，资本市场对于SGLT2抑制剂较为看好，高涨的研发热情推动其度过平台期（2017年）。

在热门靶点GLP-1与SGLT2的推动下，相对成熟的降糖药市场，其规模增速罕见地突破10%。2022年，全球糖尿病药物的市场规模达到近600亿美元，SGLT2抑制剂贡献的市场份额逼近胰岛素（21% VS 26%，对于部分药物的心衰等适应症未做出完全区分），恩格列净（预计73亿美元）、达格列净（44亿美元）成功进入销售额TOP5。

不过，SGLT2抑制剂上市仅十余年，深入了解它仍需假以时日。时至今日，国内外均已进入循证医学2.0时代，不仅要求来自大样本随机对照试验（RCT），也需要来自真实世界的临床证据。 

结合临床综合数据来看，这个不断输送“重磅炸弹”的神奇靶点后劲强大，根据全球糖尿病领域权威机构ADA和EASD共同发布的《ADA/EASD：2型糖尿病的高血糖管理共识（2022版）》，【T2DM管理药物推荐路径图】发生明显变化，建议基于个体特征和合并症个性化制定治疗策略，将降低心肾风险作为单独治疗目标之一（对于合并ASCVD{动脉粥样硬化性心血管疾病}、HF{心力衰竭}、CKD{慢性肾病}的T2DM患者）。

*见参考文献；MACE=心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中；Luseogliflozin hydrate（Taisho Pharmaceutical）、Ipragliflozin（Kotobuki Pharmaceutical）、Tofogliflozin（Chugai Pharmaceutical）、Remogliflozin etabonate（Kissei Pharmaceutical）、Bexagliflozin（THERACOSBIO）未在国内上市，未展示于表格中

对比欧美国家和中国的糖尿病药物市场格局，不难发现，尽管“列净类”降糖药已经在全球“流行”了一段时间。但是，由于进入国内市场时间较短，加上价格等社会因素，国内市场长期以来被胰岛素等传统降糖药占领山头。

目前，全球已有11款SGLT2抑制剂获批上市（不包括复方制剂），新玩家Brenzavvy在未来将面临激烈的竞争。首款在说明书中包含降低心血管死亡风险数据的恩格列净（礼来/勃林格殷格翰）、达格列净（阿斯利康的王牌）等，都会是Brenzavvy的劲敌。

国内关于SGLT2抑制剂的研发也逐渐开启“内卷模式”。除去已经上市的恒格列净（恒瑞医药），处于Ⅲ期临床阶段的加格列净片（四环医药，已申报上市）和焦谷氨酸荣格列净（东阳光）。此外，还有处于Ⅱ期临床的泰格列净（天津药物研究所），以及处于Ⅰ期临床的候选项目—万格列净（复星医药）、艾格列净（上海艾力斯）。 

不过长远来看，参考原研药在全球范围内的表现，随着医保“灵魂砍价” （比如市场价格为15.96元/片的达格列净片被一步步从5.62元/片砍到4.36元/片）、集中采购等国家政策的落地执行，国内仿制药企业入局（包括复方制剂，达格列净、恩格列净和卡格列净分别有2家、6家和6家厂商获批生产），药物可及性显著提升，患者教育得到普及和深化，“列净类”等新一代降糖药在国内未来也会逐步替代传统口服降糖药的部分临床应用。

SGLT2i对于合并CKD的T2DM患者的获益

*1-HR=相对风险下降的百分比（%）RASi=肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂

尽管目前无论是FDA药品评价与研究中心（CDER）批准的创新药物，各条细分赛道的布局&上市药企数量，亦或是国内药企中美双报新药种类，抗肿瘤药物依旧是药物研发的主要阵地。但是，随着“FIC”肿瘤药物不断涌现，业界对于抗肿瘤药物开始产生新的预期，在未来的10~15年中，抗肿瘤方案会出现慢病化管理。

这使得针对肿瘤疾病的新药项目开发，开始变得越来越难。同时，近年（包括今年1-2月）美国FDA也在持续释放一些信号：不仅是严重危及生命或影响生活质量的疾病，不会对生命产生威胁的老年疾病、慢性病、神经系统疾病等，也正在成为新药审批的重点领域。

随着老龄化社会的不断加剧，慢性病领域“未被满足的临床需求”仍旧存在，仍需要针对SGLT抑制剂进行更加的深入研究，是一条值得关注的赛道。SGLT2i作为继RASi（肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂）之后，首个被证实具有肾脏硬终点获益的药物类型。迄今为止已有3项ROT（Renal Outcome Trial 肾脏结局研究）结果公布（见表. SGLT2i对于合并CKD的T2DM患者的获益），其中以卡格列净的临床依据更为充分。

值得注意的是，SGLT2i在合并CKD的T2DM患者中肾脏获益机制与RASi求同存异，其不影响肾脏RAS靶点，联用RASi可能存在额外肾脏获益，但是这还需要更多的临床试验来验证和阐明机理。

无糖尿病，也要用SGLT-2i

SGLT-2 抑制剂和GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体）激动剂同为降糖领域王者，2022 年度的销售收入令人瞩目。不过，从治疗谱来看，与GLP-1RA攻占减重领域不同，在糖尿病适应症之后，随着肾脏和心血管获益等额外优势，SGLT-2 抑制剂的主战场在于心力衰竭和慢性肾病（CKD）。

图. SGLT2抑制剂——21世纪的他汀

随着SGLT2i适应症的逐渐拓展、临床样本的持续增长，有望进一步成为更广泛意义上的CVRM（心血管、肾病及代谢疾病）药物，勃林格殷格翰/礼来的恩格列净（Jardiance）和阿斯利康/小野制药的达格列净（Farxiga），在心衰和肾病适应症登陆之后，都出现显著的二次放量，销售额增长率再次爆炸，未来或将有几倍的潜在市场空间。

在理想情况下，新药研发和适应症拓展的推进，应该是基于必要且充分的作用机制，但是实际情况中很难达到（毕竟抑郁症经典靶点——血清素受体的“血清素失衡理论”最近才被一项研究质疑，而SGLT2抑制剂上市仅十余年，应用于心衰领域更是近两、三年的事情）。不过，对于药理机制的不懈探索，在很大程度上，是能够增加靶标成药的概率和科学性，对于SGLT2抑制剂同样如此。

射血分数保留性心衰（HFpEF）是临床最为常见的心力衰竭发病形式之一，发病率逐年升高，HFpEF患者占全部心衰患者的比例已超过50%。

目前，射血分数降低性心衰（HFrEF）的治疗已取得显著成果，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮拮抗剂和等β受体拮抗剂药物已达到降低死亡率的疗效，但是并没有太多试验证实这些药物在HFpEF中也有此效果，因此迫切需要为这部分患者开发新的治疗方法。而达格列净、恩格列净等药物已被证实能够改善心力衰竭患者的临床预后（降低心衰住院率及心血管死亡率），但作用机制尚不清楚。

近日，在第72届美国心脏病学学会年会（ACC. 23）特色临床研究（FCR）专场公布了一项针对SGLT2抑制剂的临床研究成果（CAMEO-DAPA试验）。【静息及运动状态下左心充盈压力升高】是HFpEF的基本病理生理特征，这项研究证实，达格列净能够有效地降低HFpEF患者静息和运动时的肺毛细血管楔压（PCWP），在血流动力学、代谢及心功能方面的作用提供了更多数据，有利于SGLT2抑制剂在HFpEF方面的持续商业化。

一些思考

代谢关乎众多疾病，而糖代谢、脂代谢彼此之间又息息相关，相关研究更是被认为有望打通糖尿病、非酒精肪性肝炎（NASH）、慢性肾病（CKD）、肥胖等多重要重大疾病的生理Network。而SGLT2可以看作这类药物的典型代表之一。

不仅针对获批适应症，SGLT2抑制剂有潜力抑制【神经体液激活、心肌细胞坏死、再灌注损伤】，还可能增强内皮细胞功能和血管扩张、维持心肌收缩力，减轻心室负荷。尤其，对于心梗后的高危人群，SGLT2抑制剂还可能有其他心脏代谢益处，目前有3项研究在评估急性心梗早期启用SGLT2抑制剂的有效性和安全性。此外，SGLT2抑制剂对无2型糖尿病但伴有多种慢性肾脏疾病患者的益处也正在研究中。

除去适应症版图的拓展，SGLT抑制剂的临床应用仍有待解决的疑问，比如HFpEF心衰患者是否有获益分层（性别、年龄和种族等），又比如理想SGLT抑制剂对于SGLT1和SGLT2的最佳选择性究竟在什么范围之内？期待未来有更多SGLT抑制剂相关的研究数据披露。