【六日评新药】紫杉醇 & 替雷利珠，持续畅销的底层逻辑不止扩容，还有换装！

六日评新药

抛开“药王之争”这样的业内热议话题，尽管阿达木单抗（修美乐，TNF-α抑制剂）、K药（keytruda®，PD-1抑制剂）相继迎来“专利悬崖”（美国作为“药王”的主战场，类似药将在年中陆续登场），市场增长率无可避免的回落，修美乐、K药也都是前无古人的传奇药物。

自从击败辉瑞的立普妥（2012年），修美乐已连续11年问鼎全球“药王”（剔除新冠治疗药物）。这款“FIC”人源化单克隆抗体上市至今，2022年销售额突破200.00亿美元，全球累计销售额接近1.50万亿人民币。然而，对于细分赛道而言，“FIC”毕竟罕见，“Me better”更多。那么，对于“顶流药物”光环下的绝大部分药企而言，“讲好故事”就变得很重要……

细分赛道选得好，市场推广没烦恼？

透过「全球畅销药物TOP10榜单」中的一个个巨额数字能够看到，“顶流药物”的销售峰值一再突破自身的天花板。时至今日，销售额不足200亿美元，药王候选人都没得当。

2012年~2022年，随着生物医药技术的不断发展，全球畅销药物的入场券标价也进入“狂飙模式”。倒数三甲的Revlimid（多发性骨髓瘤）、Stelara（银屑病）和Eylea（眼部黄斑变性）均已突破95.00亿美元，这样的市场表现放在2012年，足以让其超越彼时的修美乐。   数年来，从Plavix（氯吡格雷）到Revlimid（来那度胺），全球畅销药TOP10入围资格的涨幅达81%（将占了“红利”的新冠药物剔除榜单，TOP10的门槛仍高达84.65亿美元）。

不仅如此，热门药物的售价不断走高（尤其是在畅销药的主战场美国）。根据非盈利组织i.mak的调研数据，2016年~2021年，全球排名前十的畅销药平均涨幅是通货膨胀的3.1倍。并且，来自《美国医学会杂志（JAMA）》的数据显示，2008年~2021年，中位净价从1376美元/年增加到159042美元/年。

这意味着，对于热门赛道而言，无需大量的患者，部分药企也能获得较高收入。以抗肿瘤药为例，美国每年的平均治疗费用基本上都超过10万美元，仅需一万名患者，抗肿瘤药物便可轻松迈过“重磅炸弹药物”的销售额门槛。不仅如此，到2027年时，全球药品市场规模有望增长至1.9万亿美元，其中癌症、免疫学和糖尿病等热门赛道，每年将以不低于3%的速度增长（TOP1肿瘤赛道达16%）。

图. 热门赛道榜单

一药难求的辉瑞PaxlovidTM，去年前三季度，全球销售额已突破170亿美元，【市场需求能够轻易地打破药物的支付壁垒】，当一款药物被认为能够救命，即便定价高昂，仍然会有不少患者心甘情愿地为其买单。

然而，疫情等突发公共卫生事件能有几回，显而易见的临床需求也早已被采摘殆尽，颠覆治疗格局的“FIC”疗法毕竟罕见。一将功成万骨枯，尽管考虑到药品研发的高风险、高投入，各国监管机构为了不打击创新意愿，一般都会容许“天价疗法”的存在，甚至在一段专利保护期内，允许其拥有一定的垄断地位。

但是，“Me better”产品和经典仿制药很难有这样的待遇，这意味着，持续完善“产品故事（临床获益比、商业开发成本等）”至关重要，否则面对瞬息万变的竞争格局，多数药企难以持续推进产品的商业化……

热门领域≠热门产品，“故事”才是王道

近年来，随着生物技术（蛋白水解靶向嵌合体/PROTAC、基因编辑、诱导性多能干细胞/IPSC等）的高速发展，药物的研发策略从非理性筛选，发展为更复杂的理性计算方法。

这对于药物的研发也提出更高的要求，无论是仿制药亦或是创新药，之所以能够不断突破其市场容量上限的重要原因，抛开外界因素（早期诊断等其它学科、地缘政治影响的用药市场（国家）普及等），除了药企撒出去的真金白银（营销），更在于药企对于产品用药周期的延长—量力而行地填补细分临床需求缺口。

就拿内卷之王“PD-(L)1”来说，百济神州研发的替雷利珠单抗（Tislelizumab）是一个值得关注的商业化案例。在K药（keytruda®，PD-1抑制剂）疯狂拓展适应症版图的当下，除去常见的分层因素（区域、PD-(L)1表达等），替雷利珠单抗的【RATIONALE 305研究】完美体现了白热化赛道下的“别出心裁”。

一个产品的成药性不能仅通过“粗糙”的整体阳性疗效数据来判断。首先，这项临床试验遵循研究对象（这项适应症为胃癌）的全球流行病学，纳入亚洲人群的占比超过70%（中国约占50%）。其次，这项研究确实聚焦于真实世界的临床痛点，上图中展现了一个引人注目的基线特征（见红线）：合并有腹膜转移（Peritoneal metastasis）患者的比例达40%，约为CheckMate 649研究（纳武利尤单抗＋伊匹单抗）的两倍。

此外，对于后续商业化成本的大概考量同样重要。尽管任何一项能够引起业内讨论的大型临床研究，无论是成功还是未成功，都一定具有相应的临床价值。但是，投资者撒出去的钞票终究是不愿意为失败而买单的，因此这要求团队具有多维度的评估视角。

比如，在创新药中尤其常见的联合用药策略。我们拿【LEAP-002】来说，尽管同为权威指南推荐的标准一线疗法，当不能再捏“软柿子”（近10年间，如同上表，创新药物的对照组都是索拉非尼，而后来仑伐替尼打败了它），研发团队对于产品特征（非肝炎肝癌患者应该是仑伐替尼的优势人群，然而在临床研究背景下，中国的这类患者好找吗？）、相关监管法规是否足够了解（不是什么都能被划作亚组分析，《药物临床试验亚组分析指导原则》已经对此做出阐述）等等。

从证实药物有效性的角度来看，联合用药方案的临床试验设计应当符合监管机构对于【疗效析因】的要求。在当下的全球局势下，获得积极结果的SHR-1210-III-310（不良反应有丢丢Bug）也未必能顺利出海。

图. 紫杉醇的细分市场格局（2022年）

说好“产品故事”对于市场渗透和患者教育都是极为重要的。创新药需要，仿制药更加需要，比如说紫杉醇注射液。近年来，紫杉醇联合免疫疗法，为非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者带来长期获益，基石地位不可撼动。然而，尽管“升级版”脂质体紫杉醇被认为能够“减毒增效”，但是权威指南上，并未将其纳入化疗常用方案。 

究其根本，缺乏“故事”（有利且大量的临床试验数据）是重要原因之一，患者根本不会去关注这款药物到底做了什么创新，运输成本究竟降了多少，只会问医生：“像我这样的情况……”，当医生仅说出一堆理论知识，面对228元/30mg的注射用紫杉醇脂质体（医保乙类）和68元/5ml：30mg的紫杉醇注射液（医保甲类），患者大概率会如何选择呢？

当然，改良剂型总会逐渐累积丰富的样本数据，因此洞悉细分赛道的临床需求改变显得尤为重要。例如，近年来，乳腺癌患者进行初步全身治疗（PST）的比例逐步上升。多项研究表明，局部晚期乳腺癌，特别是HER2+和三阴性（TN）患者，在进行PST后能够达到病理完全缓解（pCR），获得显著获益（生存期延长）。

但此前，针对这类患者在手术前，同时进行放疗和化疗或免疫治疗（PCRT）尚存在争议。因此，有研究通过变更了化疗方案的给药顺序（即放疗与紫杉醇和卡铂同时进行，或随后给予抗HER2药物和蒽环类药物），为PCRT为提供样本数据（可行性、耐受性），这无疑为传统化疗药物的临床应用增添了别样的“故事”。

无论是仿制药还是创新药，想要占据市场份额，都不应利用高认知壁垒，选择性地发布或者放大某部分产品疗效数据，而应该撇去创新的“油沫”，真正地说好产品开发的故事……

参考文献：

1. Asher Mullard. Drug sales to reach $1.9 trillion within 5 years?[J] Nat Rev Drug Discov. 2023 Feb 9. doi: 10.1038/d41573-023-00026-8.

2. https://www.i-mak.org/

3. Benjamin N Rome, et al. Trends in Prescription Drug Launch Prices, 2008-2021[J]. JAMA

. 2022 Jun 7;327(21):2145-2147. doi: 10.1001/jama.2022.5542

4. Primary Chemoradiotherapy Treatment (PCRT) for HER2+ andTriple Negative Breast Cancer Patients: A Feasible Combination. doi: 10.3390/cancers14184531.

5. 官网公开信息

6. 权威临床医学指南 

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