【六日评新药】蓦然回首，小分子化疗仍在灯火阑珊处——临床的基石，市场的大爷，生物疗法的终身伴侣

导读

近日，TOP药企纷纷交出自己的“成绩单”，根据默沙东披露的2022年业绩报告，全年超预期营收592.83亿美元（同比增长22%）。其中，作为公司王牌产品的「帕博丽珠单抗注射液」更是轻松打破上一代药王Adalimumab于2021年创造的销售记录（206.96亿美元 VS 209.37亿美元）。

随着“全球疫情”逐渐趋于平稳，全球药品销售形势正在发生改变。一方面，新冠题材“冷场”，相关产品的市场需求预期有所减弱，登顶【2021年全球畅销药TOP10榜单】的辉瑞mRNA疫苗后继无力，口服药即将上市却股价反跌；另一方面，市场逐步回归常态化，免疫、肿瘤和罕见病等“热门赛道”的医药消费重回加速轨道，以K药为代表的系列重磅炸弹，已经势不可挡的向“药王宝座”发起冲击……

在经历三年大疫后，无论是在全球License-out交易合作中，从群演到主角的中国Biotech和传统Biopharma们，还是在被集采与医保控费不断压缩空间的国内医药市场中苦苦挣扎的本土仿制药企业，产品布局的视野都应该重新调整一番……

盘子够大，对谁都是危险也是机遇

食管癌（Esophageal carcinomas）是全球第九大常见癌症，也是第六大癌症死亡原因。主要分为食管鳞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）两个组织学亚型。食管癌的发病率呈现明确的地域差异性，全球范围内，尤其是在东（南）亚、中亚和部分非洲地区，ESCC是最常见的组织学亚型，约占全球确诊病例的90%；而在西方，EAC则是主要的食管癌类型。

（A）、（B）分别为各地区食管癌发病率、死亡率比较（颜色深度与发病率呈正比）图. 中国食管癌流行病学数据

中国经济社会迅速发展，各类疾病的流行病学、预防诊断和治疗格局在近十年发生了明显的积极变化。但是来自中国国家癌症中心的癌症登记数据显示（在第三次全国调查后，癌症登记数量从2008年的43个增加至2019年的574个），不同于乳腺癌和肺癌等癌种，我国的食管癌负担仍旧较重，全世界预计新发60万余例，死亡54万例，其中近半数在中国，疾病所致伤残调整寿命年（DALYs）在所有癌症中位列第四。

小贴士

疾病负担（Burden of disease，BOD）是衡量疾病、伤害和早死对社会和国家造成的影响，通常以健康和经济损失量化它。BOD的度量单位是伤残调整寿命年（DALYs），这一指标由两大部分组成：因病去世损失的命数+侥幸没死但生不如死的余生（就是DALYs）~

食管癌赛道的未来前景给到市场足够的想象力，同样是市场规模CAGR（复合增长率）亮眼的适应症领域，不同于【抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）和双抗】技术壁垒高筑的多发性骨髓瘤（MM）；亦或是罗氏、阿斯利康和辉瑞等头部药企盘踞的乳腺癌赛道，食管癌的盘子对于大多数药企而言确实是大的……

此外，在如今“中美双报、开展国际多中心临床几乎成为创新药国际化征程标配”的情况下，Robert Califf在发言中强调了“在美国本土开展临床试验的必要性”，反对将临床试验外包到低收入国家以节省资金，而这对于一些中小型药企来说，十分艰难。而对于食管癌，不仅国内市场的盘子大（基数庞大），患者样本具有代表性，作为中国特色癌种，招募临床试验的受试者成本较低。

资本狂欢过后，重新定义传统和创新

此前，拥有极高制药企业数量、制剂生产能力和使用端规模（癌症新发病例）的中国，特别是在癌症等适应症领域，几乎没有自主创新的药品。由于没有可以与之抗衡的对手，创新药的定价，基本也是“任人鱼肉”的状态。

之后，一批国外积累大量经验的“技术海归”回到国内，同时新药审评审批速度加快，医保目录动态调整，国家药品医疗器械创新重磅政策落地，港股18A纷纷向未盈利企业开放，中国创新药产业的发展进入快车道。

中国首个拥有自主知识产权的小分子靶向药埃克替尼获批；国产PD-1陆续上市并纳入医保；泽布替尼打破本土创新药0的记录；国产ADC药物以26亿美元的高价卖给“尖子生”西雅图基因…… 这些里程碑事件令资本疯狂，上市公司的股价飙升，但是随着新冠疫情、全球局势等因素，行业泡沫被迅速挤破，一级市场处于一个相对较冷的状态。

视野将放至全球，以全球同靶点药物上市时间为基线，国内上市的一类创新药的上市时间平均晚11年，这在一定程度上其实已经可以看作仿制药了。

如今，无论是中国创新药市场还是患者群体都对国内药企提出了更高的要求，往后【产品侥幸上市，尽管没什么市场，很难会再被当作成功的投资案例】会很难看到，后疫情时代，遍地Me-too、Me-worse和伪创新的现状亟待被改变。创新药企业和本土仿制药企业寻找赛道的思路，以及对于传统和创新的定义，或许该变一变，食管癌就是一个很好的例子……

图.食管癌近十年的治疗格局突破

首先，依据【马斯洛需要层次理论】，未满足的临床需求也可以划分成不同层级。首先，是有药可治，其次才是有好药可治。值得注意的是，中国农村地区的发病率和死亡率均较高。2016年，农村癌症死亡的5大原因死亡率与2004~2005年的城市地区大致相当。

食管癌的发病率和死亡率迅速上升（40岁后），不同于2016年城市地区癌症死亡的前五大原因（肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和女性乳腺癌），食管癌而非女性乳腺癌是农村癌症死亡的主要原因之一。这在一定程度上能够反应，对于农村地区部分患者，马斯洛理论的第一层都还没有完全达到。

食道是人体进食的唯一自然通道，周围的组织器官、大血管等解剖结构复杂，因此手术治疗的创伤相对比较大，切除肿瘤后需要进行消化道的重建，且大部分患者并无手术条件。    

那么创新疗法真的优于传统放化疗吗？Meta分析研究或许能为局晚期食管癌临床治疗提供参考……

*5FU=氟尿嘧啶类药物；纳入多项研究、2份会议摘要，其中3项仅针对食管鳞癌适应症，包含的靶向/免疫药物、化疗药物见上表

针对OS结果、OS率（癌症疗效的“金标准”，OS率=患者比例）的分析显示，未发现靶向/免疫联合CRT相对于CRT的显著获益（仅SUCRA结果表明，纳武利尤单抗联合CRT的OS数据优于其他策略；尼妥珠单抗联合CRT的OS率优于其他策略）。

对于失去手术机会的局部晚期食管癌患者（大部分病例初诊时的状态），考虑到经济性（靶向药物/免疫疗法的治疗费用较高）、可及性和部分地区的市场渗透率，通过积极探索联合用药同样能够证明传统化疗药物的临床价值，抗PD-1单抗斯鲁利单抗联合化疗的ASTRUM-007研究同样证明，化疗药物的“基石地位”。

参考文献： 

1. Hongcheng Zhu, Xiao Ma, Ting Ye, et al. Esophageal cancer in China: Practice and research in the new era[J]. Int J Cancer. 2022 Sep 24.

2. H Sung, J Ferlay, RL Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021.

3. Zeliang Ma, Meng Yuan, Yongxing Bao, et al. Survival of Neoadjuvant and Adjuvant Therapy Compared With Surgery Alone for Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Systemic Review and Network Meta-Analysis[J]. Front Oncol. 2021 Oct 20;11:728185.

4. 其它公开官方信息

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