孙军辉教授：Y90在肝癌中的临床应用

局部治疗，特别是介入治疗，始终贯穿于肝癌治疗的全程，对手术转化、移植桥接及放射肝段切除术等方面均具有积极意义。Y90放射性微球是最近出现的新技术，其具体的适用范围及疗效如何？目前最新的进展情况如何？是大家关注的热点。 在“2022第四届终南门静脉高压论坛 创介-肿瘤介入论坛”中，浙江大学医学院附属第一医院孙军辉教授作“Y90在肝癌中的临床应用”学术分享，肝胆相照小编特将精彩内容整理成文，以飨读者。  

一、选择性内放射治疗（SIRT）

选择性内放射疗法（SIRT）又称放射栓塞（TARE），是将带有放射性物质微球注射入肝动脉。因肝脏恶性肿瘤血管丰富，经动脉注射的微球优先运送至肿瘤区域，选择性向肿瘤发出高能量、低渗透性的辐射，同时保护正常的肝脏组织。指南及临床证据推荐SIRT用于各期肝癌患者。

SIRT根治性治疗采用手术转化+移植桥接+放射肝段切除术。具体分为：

（1）单发疾病（单发）：消融剂量的肝段治疗，目标降期至肝移植、肝移植桥接治疗；

（2）肝段疾病（多发）：放射性肝段切除，目标降期肝移植/手术、肝移植桥接治疗；

（3）单叶疾病±PVT：放射性肝叶切除术，目标降期至手术切除。

SIRT姑息治疗以SIRT为主综合治疗。具体分为：

（1）单叶疾病±PVT：放射性肝叶治疗；

（2）双叶疾病±PVT：全肝灌注治疗。

二、TheraSphereY90放射性微球介绍

TheraSphere Y90放射性微球特点如下：

（1）能量：最高能量227MeV，平均0.9367MeV，肿瘤局部的辐射剂量可突破体外放疗上限；

（2）半衰期：t1/2=64.1h，8天放87%，2周放96%；

（3）射线类型：纯β射线，穿透距离短，最大11mm，平均2.5mm；

（4）衰变产物：无毒无害锆，具有高比活度、微栓塞效应、选择性灌注的特点。

三、Y90放射性微球在肝癌手术中应用

Y90放射性微球主要应用于以下三种情况：

（1）手术降期转化治疗：Y90具有强大的减瘤效果，降期后可提高肿瘤切除率。肿瘤病理坏死率高，降低手术复发率。控制肿瘤且增加残余肝体积（FLR）增生，增加手术切除机会。

（2）肝移植桥接治疗：局部肿瘤控制率高，成功桥接至移植率高。肿瘤病理坏死率更高，降低移植后复发率。降期率更高，可提高患者肝移植率。

（3）不可手术的中晚期肝部肿瘤局部治疗：肿瘤应答率高，控制疾病进展；严重不良反应发生率低，患者生活质量良好。

1手术降期转化治疗

（1）Y90微球具有强大的减瘤效果。2021年，一项回顾性、单臂、多中心研究（Legacy研究）分析162例接受Y90微球的患者，该研究入组人群为无法切除的孤立性HCC病变（1-8cm）平均肿瘤吸收剂量为410Gy。研究结果显示，CR：136（84%）、PR：7（4.3%）。

（2）Y90微球能提供更高的剂量，肿瘤病理坏死率更高。对45名LEGACY患者的Y90治疗后的肿瘤组织进行了组织病理学分析，发现≥400Gy治疗的肿瘤比<400 Gy治疗的肿瘤的完全病理性坏死率更高。

（3）Y90微球较TACE降期率明显提高。单中心、回顾性研究，对276名接受TACE或SIRT治疗的不可切除HCC患者，选择基线为UNOS T3期的患者进行亚组分析。结果发现，Y90将HCC从UNOS T3降期至T2的疗效优于TACE。

（4）Y90治疗后病理应答率显著高于其他局部治疗方式。分析2006-2013年，接受SBRT、TACE、RFA作为移植前桥接治疗的患者治疗结果（n=60）。基线情况：61.7%单病灶：接受TACE22，SBRT9，RFA5，Y90 SIRT1；38.3%多病灶：接受TACE10，SBRT8，RFA1，Y90 SIRT4。结果：相较于TACE和RFA，Y90治疗的3级以上毒性更低；相较于TACE、RFA、SBRT，Y90治疗的放射学和病理学完全应答率更高。Y90不仅具有桥接或降期作用，还可提高肿瘤坏死率，降低移植后复发风险，最大限度延长患者生存。

（5）2021年，95例合并慢性肝脏疾病且FLR不足的右肝HCC患者回顾性分析，Y90治疗相较于门静脉栓塞治疗肝脏增生程度更高。Y90微球有更好的疾病控制率及延长至手术时间。

（6）Y90相比PVE可延长术后患者生存期。该研究结果显示，5年生存期Y90组明显优于PVE组（Y90组75%，PVE组61%）；5年无疾病生存期Y90组优于PVE组（PVE组50%，Y90组70%）。

2肝移植桥接治疗

（1）Y90微球桥接肝移植显著延长总生存期。2020年，发表了一项回顾性分析，回顾了207例患者在移植前接受TherSphere作为新辅助治疗的15年期间的长期生存结果。除此之外，肝移植后的复发率仅为11.5%。因此，该研究的结论证实，TherSphere是肝细胞癌桥接/降期至移植的有效治疗方法。

（2）Y90微球治疗后肿瘤完全坏死率高，降低患者术后复发。该研究分析了TheraSphere术后进行肝移植的207位患者移植后肿瘤复发情况。完全/广泛的肿瘤坏死与降低的HCC相关死亡率密切相关（p=0.0009）；与更长的无复发生存期（p=0.0056）和更长的复发时间（p<0.0001）有关。

（3）Y90微球与cTACE相比，可显著延长TTP和减少移植退出率。在BCLC A/B期HCC患者中，Y90放射栓塞相比cTACE，能显著延长TTP。Y90能更好地控制肿瘤，减少肝移植等候列表的退出率。

3不可手术的中晚期肝部肿瘤局部治疗

Y90微球在中晚期不可切除肝癌研究中，DOSISPHERE-01研究是为了比较TheraSphere在无法切除的HCC患者中使用个性化（多室剂量计算）剂量法与标准（单室剂量）剂量法的有效性。所有患者均接受了不超过全肝150 Gy的肝叶治疗（与IFU一致），使用Simplicit90YTM剂量学软件（MIRADA）进行中央盲法剂量学回顾性审查。SDA：灌注组织（肝叶）的目标吸收剂量为120±20Gy。PDA：目标吸收剂量为≥205Gy到靶向病变处（如果可能的话为250-300 Gy），120Gy到非肿瘤灌注组织，≥30%肝储备。当需要在PDA中达到目标吸收剂量时可进行剂量强化（给予较高的TheraSphere活性），所有患者在星期三的第一周接受TheraSphere。

靶向病灶的应答率为首要终点：ORR PDA: 79% vs. SDA: 43%，p=0.0062。基于肿瘤吸收剂量的总体生存率：达到≥205Gy的肿瘤吸收剂量可使患者中位生存期延长19.5个月。总体生存率，与SDA相比，使用PDA可使中位生存期延长16个月。治疗后切除率，SIRT可以作为强大的降期手段，对较大的病变有良好的反应，因此使一些患者降期达到可切除的可能性。安全性方面，与SDA比较，PDA治疗组不良事件无增加。因此，Y90-SIRT治疗肝部肿瘤已被国内外权威指南推荐。

参考文献 

1. Tai D, Loke K, Gogna A, et al. Radioembolisation with Y90-resin microspheres followed by nivolumab for advanced hepatocellular carcinoma (CA 209-678): a single arm, single centre, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021, 6(12):1025-1035.   2. Qadan M, Fong ZV, Delman AM, et al. Review of Use of Y90 as a Bridge to Liver Resection and Transplantation in Hepatocellular Carcinoma. J Gastrointest Surg. 2021, 25(10):2690-2699.   3. Saini A, Wallace A, Alzubaidi S, et al. History and Evolution of Yttrium-90 Radioembolization for Hepatocellular Carcinoma. J Clin Med. 2019, 8(1):55.   4. Hamad A, Aziz H, Kamel IR, Diaz DA, Pawlik TM. Yttrium-90 Radioembolization: Current Indications and Outcomes. J Gastrointest Surg. 2022.  

专家简介

孙军辉 教授

浙江大学医学院附属第一医院

教授、博士、主任医师、博士生导师

浙江省卫生高层次人才培养对象

中国医师协会介入医师分会常委

浙江省医学会介入医学分会候任主委

中国医师协会介入医师分会门静脉高压介入专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤介入专委会门脉高压分会副主任委员

中国研究型医院学会介入医学分会门脉高压专委会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会经血管治疗分会副主任委员

中华医学会放射学分会介入专委会全国委员

中华医学会消化病学分会介入组全国委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专委会常委

中国抗癌协会肿瘤介入专委会常委

整理/肝癌在线  审阅/孙军辉教授

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