梅恒教授：CAR-T后血小板减少临床研究进展

CAR-T细胞疗法在复发/难治性（R/R）血液恶性肿瘤的治疗中疗效显著，但其治疗相关不良反应仍是一大挑战。随着CAR-T在临床实践中应用的逐渐增多，CAR-T后患者血小板减少也成为近年来临床医生关注的热点话题。

在第三届中国血液学科发展大会上，华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授聚焦CAR-T后血小板减少的临床进展与诊疗方法，做了题为“CAR-T后血小板减少临床研究进展”学术报告，博医荟整理如下，以飨读者。

见微知著

两个病例开启CAR-T后血小板减少相关研究

病例1

患者，女，29岁，2018年诊断为IgAκ型多发性骨髓瘤（MM），给予常规治疗未出现缓解。2019年给予BCMA CD38双靶点CAR-T细胞治疗后获得完全缓解（CR）。此后持续随访，第15个月出现孤立性血小板减少，骨髓细胞学未见巨核细胞，实验室检查排除结缔组织疾病和感染等继发血小板减少原因后初步诊断为原发免疫性血小板减少症（ITP），治疗经过程如下图1所示。患者在CR状态下，血小板减少到底是原发还是和CAR-T有关，仍不确定。

图1 病例1血小板减少治疗经过

病例2

患者，男性，72岁，2016年确诊轻链型MM，2021年出现疾病进展，给予BCMA/CS 1双靶点CAR-T细胞治疗后获得CR。回输后第一天就出现血小板下降，至回输后一个月，WBC和HB恢复，血小板减少仍存在，骨髓细胞学未见巨核细胞，使用病例1中药物治疗无效。血小板特异性抗体（MAIPA）检测阳性、血小板生成素（TPO）浓度非常高，所以改变原有治疗策略，改用CD20单抗进行治疗，效果明显，骨髓细胞学巨核细胞也再次出现。

梅恒教授将上述两个病例进行了对比，首先患者病理分型不同，选用的治疗靶点不完全相同，由此可见血小板减少与靶点和病理类型没有相关性。其次，病例1获得CR，病例2获得非常好的部分缓解（VGPR），所以也并不是原发病肿瘤导致的免疫血小板减少。此外，从血小板减少出现的时间来看，病例1较晚，病例2较早且TPO水平异常增高，提示两个病例可能是CAR-T治疗后免疫相关的血小板减少。另外，在治疗方法上，病例1 使用TPO受体激动剂后获得缓解，病例2则无效，这可能与TPO浓度远高于正常水平有关。这两个病例给梅恒教授团队带来很大的启发，让大家更为深入地认识到CAR-T治疗后血小板减少问题。

多元探索

CAR-T后血小板减少共识逐渐形成

基于上述案例带来的启发，梅恒教授团队对CAR-T后血小板减少的相关研究进展做了系统性的回顾，并做了进一步的探索。

1.CAR-T相关血液学毒性

一项针对接受CD19 CAR-T治疗的R/R大B细胞恶性肿瘤患者的回顾性研究显示，86%应答患者在CAR-T治疗后出现血小板减少，28%患者出现严重血小板减少。另外一项真实世界的多中心回顾性研究中，基于258例接受AXi-cel或Tisa-cel治疗的R/R大B细胞淋巴瘤患者，提出了免疫治疗相关血液毒性的预测模型CAR-HEMATOTOX。通过该模型也观察到有62%的患者发生血小板减少。由此可见CAR-T后血小板减少是常见的血液学毒性表现。

对CAR-T后血小板减少进一步研究发现其发生呈现双相性。血小板减少的中位发生时间为0天（范围0-38天），中位持续时间为32天，即血小板减少在预处理后开始，并在回输后2个月内降到最低点。由此推测血小板减少第一次可能与预处理相关，第二次则可能与骨髓造血储备相关。

梅恒教授团队最近也对华中科技大学附属协和医院300 多例患者的数据进行了分析，得出的结论与上述国际结论比较接近：3-4级血小板减少在回输CAR-T后第14天占比最大，在回输后第7天可发现显著的血小板降低。

此外，根据CAR-HEMATOTOX预测模型显示，高评分的患者中性粒细胞减少持续时间显著延长（12 vs 5.5天，P＜0.001），且存在较高的严重血小板减少和贫血发生率，提示CAR-T细胞治疗前患者的骨髓造血储备及炎症状态是决定血细胞减少延迟恢复的关键临床特征，有助于血液学毒性的风险分层管理。

总体看，CAR-T治疗后血小板减少呈双相性，可能与预处理化疗、骨髓造血储备和炎症水平相关。血小板减少持续时间越长，患者的PFS和OS越差，CRS相关细胞因子和血清标志物（如IFN-γ、IL-6、IL-10、铁蛋白、D-二聚体等）是CAR-T后血小板减少的危险因素，其中较高的铁蛋白水平是ST延迟恢复的独立危险因素，而较高的TGF-β水平和预处理前血小板计数则为保护因素。CRS也是血小板减少的危害因素，CRS等级越高，血小板减少发生越快，水平越低，持续时间越长，恢复速度越慢。

2.CAR-T相关ITP

众所周知，ITP发生发展的核心因素是自我耐受性丧失，促炎表型增强，抗炎表型受损。有研究显示，一些患者接受CAR-T治疗后会出现孤立性血小板减少，且实验室检查结果和治疗特点符合ITP诊断标准，但目前发病机制尚不明确。梅恒教授猜想ITP发病机制可能是CAR-T治疗后体内细胞因子及炎症指标的变化导致免疫紊乱，此外分子模拟及抗原暴露诱导易感个体对血小板的自身免疫反应也可能是ITP发生的基础。

3.CAR-T相关凝血功能障碍（CARAC）中的血小板减少

自2016年梅恒教授团队首次在《临床医学杂志》上报道相关案例后，CARAC逐渐受到临床关注，2020年徐州医科大学血液病研究所徐开林院长和浙江大学医学院附属第一医院黄河院长也分别在《骨髓移植杂志》上报道了类似的这种情况。随着国际和国内临床实践和研究的不断深入，2021年在华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫院长的牵头组织下，我国正式出台了《CAR-T细胞疗法相关出凝血功能障碍的中国专家共识》，明确定义CARAC为：CAR-T细胞回输后近期内，绝大多数在28天内，与CRS相关，患者发生出血和/或血栓并且伴随血小板下降及凝血指标异常的临床现象。

最近，梅恒教授团队又在CAR-T治疗患者样本中发现PECAM-1水平与CARAC的发生及预后密切相关，正在试图通过PECAM-1结构和功能研究，阐明其在血管稳态和炎症反应中发挥重要作用（图2）。

图2 PECAM-1结构和功能

回归临床

驽实CAR-T后血小板减少的诊疗路径

无论是对于上述病例的研究，还是对临床数据的解读，最终都要落实到CAR-T治疗后血小板减少的临床诊断和治疗上。

1.CAR-T后血小板减少的诊断

首先，要对原发病进行评估，确认到底是肿瘤还是CRS引起的血小板减少，所以这就要求对细胞因子、淋巴细胞亚群、CAR-T细胞计数进行监测，以评估骨髓造血情况及外周免疫状态。

其次，检测出凝血指标，除了FIB、APTT、PT、DIC等传统出凝血指标外，还要对血栓弹力图进行检测，确认是否存在出凝血功能障碍。

最后，要进行ITP特异性检测，包括TPO浓度、MAIPA，这是过去包括现在很多指南内容都未提到的内容，未来需要写到新的CAR-T治疗并发症管理的专家共识中，从而能够使患者得到更早的诊断，获得更好的预后。

2.CAR-T后血小板减少的治疗

（1）CRS管理

CRS是CAR-T后血小板减少发生的危险因素之一，也是内皮损伤的诱因，因此控制CRS是必要的干预措施。

CRS常见IL-6等细胞因子的升高，NCCN CAR-T治疗相关毒性管理指南中已将托珠单抗、塞妥昔单抗及阿那白滞素等细胞因子拮抗剂作为CRS患者的推荐用药。此外糖皮质激素作为免疫抑制剂可快速抑制炎症反应，有效缓解CAR-T后CRS，但由于其对CAR-T细胞的抗肿瘤疗效可能存在潜在的不良影响，应结合具体的临床情况酌情使用。梅恒教授表示，这也是为什么现在团队在做PECAM-1研究，PECAM-1核心问题是内皮损伤，希望能够通过控制内皮“中台”，从而实现精准控制CRS。

（2）升血小板治疗

既往临床实践及相关病例报道证明，ITP治疗药物对CAR-T后血小板减少患者有效，并可减少输血需求和患者负担。但是以下两种情况需要特别注意：第一，GP I bα（+）患者对激素和IVIG治疗反应较差时，可通过联合一些新的药物进行脱颗粒酶干预，可能会起到一定的效果。第二，TPO水平升高与对TPO-Ras无反应之间相关，抗血小板自身抗体阳性患者可能对CD20单抗反应更佳。由此也不难看出，ITP相关特异性检查MAIPA和TPO检测有助于治疗选择。

（3）CARAC防治

动态监测、早期识别、根据CRS进行分级干预是CARAC防治的核心。对于一级、二级CRS，血小板减少并不明显，此时可以替代治疗为主，即输注血制品，包括血小板、血浆、纤维蛋白等，而对于三级以上的CRS，则需要应用比较成熟的促血小板生成药物，从根本上解决问题。

最后，梅恒教授表示，希望与在各界人士一起努力，最终把免疫治疗，特别是细胞治疗中血小板减少机制以及治疗方式研究的更加透彻，让更多患者获益。

专家介绍

梅恒

华中科技大学附属协和医院

华中科技大学附属协和医院教授、主任医师、博士生导师

血液病研究所副所长

任教育部青年长江学者、中华血液学会青年委员会副主任委员、血栓与止血学组副组长，中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委、湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委，《British Journal of Haematology》副主编。

编辑 | 刘雪丽

审核 | 梅 恒

排版 | luping