【六日评新药】10%患者群体，60%“重磅炸弹”！研发人员比患者还多的AML领域是蓝海还是死海？

六日评新药

剖析当下热门品种，聚焦早期潜在竞品，挖掘未来黄金赛道

导读  

美国FDA批准Rigel Pharmaceuticals开发的突变异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1）选择性抑制剂【Rezlidhia（Olutasidenib）】上市，用于治疗IDH1疑似突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。

白血病领域全景概览 爆款频出

创新药赛道，通常会以市场销售情况来量化一款药物的成功，而目前能够跻身“重磅炸弹”行列的药物，年销售额需达到十亿美元。2021年时，全球销售额TOP10的席位中，按照适应症领域划分，血液系统肿瘤药物占据了两个席位（来那度胺、伊布替尼）。而全部新发病例（全球范围内）中，比例超90%的实体肿瘤治疗药物，严格意义上来说，仅有默沙东的PD-1抑制剂Keytruda®（血液瘤适应症占比极小）1款。

血液系统肿瘤主要分为三类：白血病（Leukemia）、淋巴瘤（Lymphoma）和多发性骨髓瘤（Lymphoma）。我国白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的平均发病率分别约为：4~5/10万、5~6/10万和4-5/10万。

不同于肝癌、肺癌和乳腺癌等实体瘤，血液系统肿瘤的名称（无论是中文名称或者英文缩写）显得尤为复杂难懂且容易混淆，多看几条实时资讯就开始迷糊。上一篇新闻稿定义成2个疾病，下一篇又将【慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）】称作一种疾病？

首先，要搞清楚这堆疾病前，需要大概了解一下【干细胞】。如果把人体看作一所大学，主要存在于骨髓的干细胞（Stem cell）=大学生（待确定分化方向，能够生成各类血细胞）；祖细胞/定向干细胞（Progenitor cell）=硕士（已经明确分化方向—血液，仅能向下增殖分化，自身数量只能依靠HSC的增殖分化来补充）；前体细胞（Precursor cell）=博士（进一步细分，经历3个阶段，分化为各类成熟细胞）。

而“命名混乱”的原因就是判断标准不同（目前主流的是英美法2国定制的FAB分型和WHO制定的MICM分型），目前临床主流策略是并行使用2个标准。

对于非医学专业的“吃瓜群众来说”，其实只要记住4点：1）出现异常的干细胞类型：髓样（粒细胞、单核细胞和巨核细胞）和淋巴样（T细胞、NK细胞和B细胞）；2）急性和慢性取决于癌变细胞的生长速度，通常【增殖潜力】与【细胞分化程度/特征】成反比，比如在祖细胞阶段发生的癌变，发展速度相对较快，造成影响较广，前缀基本为“急性”（Acute）；3）淋巴样肿瘤存在白血病和淋巴瘤的命名交叉，除细胞形态独特的霍奇金淋巴瘤，其它细节同上。

划重点！如果【淋巴结存在“肿块”】通常称淋巴瘤；【血液/骨髓中的癌细胞数量超过一定比例】为白血病。因此当淋巴瘤发展到晚期，癌细胞进入骨髓或外周血时，比如慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），除骨髓和淋巴组织，CLL患者的异常淋巴细胞大量存在于血液，而极少有异常淋巴细胞存在于SLL患者生物血液循环中。

常用白血病治疗药物市场规模

《我不是药神》从侧面反映出中国和美国、欧洲等发达国家在临床用药可及性方面的差距。“4万块1瓶，我病了3年，吃了3年……”这段话的主角是大名鼎鼎的格列卫（甲磺酸伊马替尼，诺华研发），因为这类BCR-ABL1激酶抑制剂（TKI）的出现，慢性髓系白血病（Chronic myeloid leukemia，CML）基本从预后很差的恶性肿瘤转变为慢性疾病。

但是，包括套细胞淋巴瘤（MCL）在内的白血病类型，化疗±自体造血干细胞移植（ASCT方案）仍旧是基石疗法。最新研究表明，与单一R-CHOP（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）方案相比，交替使用R-CHOP和R-DHAP方案（利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷、顺铂）序贯ASCT能够有效延长患者的总生存期（OS）。

其实，看似混乱的疾病分类是真正意义上的“量体裁衣”，正是因为融入了【融合基因、基因突变和小片段插入/缺失】等分子生物学特点、【染色体核型】等细胞遗传学特点，才能够进一步筛选出分子靶向药物及过继免疫治疗的获益人群。

当进入后精细化治疗时代，需要进一步探索众多影响白血病患者预后的因素，尽可能地对血液瘤患者的预后做出前瞻性判断，目前美国NCCN肿瘤临床实践指南和欧洲白血病网已相继推荐AML预后分型。

热门细分赛道

*B-NHL=B细胞霍奇金淋巴瘤；CLL=慢性淋巴细胞白血病；AML=急性髓细胞白血病；HSC=造血干细胞；FL=滤泡性淋巴瘤；MCL=套细胞淋巴瘤（NHL亚型）；r/r MM=复发或难治性多发性骨髓瘤；NDMM=新确诊高危多发性骨髓瘤；MRD=100%微小残留病灶；PFS=无进展生存期

格列卫无法疗愈的急性白血病百款创新疗法争夺的急性白血病适应症

急性白血病包括急性髓系白血病（Acute myelocytic leukemia，AML）和急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL），需要在不同的治疗阶段（治疗方案不同），达成不同的阶段目标。

其中，高度异质性的急性淋巴细胞白血病（ALL）的生物学特征多样，临床异质性很强，该病主要起源于淋巴细胞的B系（B-ALL）或T系细胞（T-ALL）在骨髓内异常增生。值得注意的是，虽然提到移植，多数人会联想到根治。但是在主要ALL患者群体中，异基因造血干细胞移植（Allo HSCT）并不属于一劳永逸的方案，多数儿童急淋患者来说，效果并不优于化疗。

ALL作为最常见的急性白血病类型之一，多见于儿童（70%以上的白血病案例），亦占成年人急性白血病患者的20%。其中，85%的ALL病例为前体B细胞亚型（B-ALL），急性T-淋巴细胞白血病占儿童ALL白血病的10~15%。但相比前者，T-ALL的恶性程度更高，预后较差，且复发率高。在成人T-ALL 患者中，仅有40%的患者生存期超过5年。

而急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%，并且发病率随年龄增加而增加，确诊时患者中位年龄为68~71岁，超半数的AML患者确诊时的年龄在65岁以上。

因为白血病干细胞（LSC）的持续存在和/或其克隆性演变（“俗称”癌变），50%的AML患者在一线治疗后复发，通常是即使联合BCL-2抑制剂维奈克拉，基于阿糖胞苷（Ara-C，甲基化药物）的化疗、造血干细胞移植（HSCT）仅仅显著改善年轻患者的预后，在全部AML病例中，占比较大的老年人群体（60岁以上）的5年OS率低于30%。

仍旧需要开发新的策略治疗来改善高危患者群体的临床结局。

急性白血病适应症已经产能过剩？

2021年，全球急性髓性白血病（AML）治疗药物的市场规模接近10亿美元，预计2027年时将达到约19.5亿美元（复合年增长率超12%）。

近几年，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤领域捷报频传，中国已经有两款CAR-T产品获批上市，不过均用于治疗复发难治大B细胞淋巴瘤。迄今为止，在研CAR-T细胞疗法针对的适应症十分集中，其中全球急性髓性白血病（AML）赫然在列，在研项目超200项。不过，急性淋巴细胞白血病虽然看上去在全部白血病类型中，占比较大，但是白血病相对于各种实体瘤，只能算一类罕见病。据美国癌症协会预测，2022年全美国新增急性淋巴细胞白血病患者约为6660人。

尽管。血液瘤相对于实体瘤患者，生存期较长，用药周期较长。但是，这只是相对的，跟真正意义上的慢性病自然是比不了的，新增患者较少，存量患者群体规模必然有限，并且部分患者吧并不适用于CAR-T疗法，同时单双抗、靶向疗法也正在被开发。

可想而知，急性白血病适应症的竞争必然极为激烈，Me—too产品连口汤都喝不上，批准创新药外壳的新颖靶点已经不足以引起市场的关注，能够联合现有药物填补临床缺口，以及安全性和疗效的获益比尤为重要。

AML治疗的潜在靶抗原

一些思考

国家集中采购是一把双刃剑，给国内药企提供更多市场空间的同时，也给研发能力不强的药企带来了巨大的价格压力，倒逼同质化严重的药企转型到创新药赛道，否将成为一枚弃子。

相比于传统的化疗 靶向治疗、细胞疗法等新兴用药方案具有特异性强的特点。但是，创新药赛道同样面临白热化的竞争，想要挣脱内卷泥潭，必须能够开发出具有临床价值的创新药，而非披着创新药外壳的“仿制药”。

首先对于靶向疗法，尽管能够针对肿瘤中的致癌位点, 但是需要思考如何降低耐药的发生和提升产品安全性（尤其是针对高危特征或者老年患者）；以及如何通过联合用药获得更好的疗效（1+1＞2，缓解腹泻、高血压、脱发、皮肤问题和细胞因子释放综合征/CRS等副作用）。

而对于“牵一发而动全身”的免疫疗法需要思考的问题则更多了，探索与其他类型疗法的最佳联合治疗策略和治疗顺序，肠道微生物群在血液免疫反应中的能否发挥作用，双特异性串联CAR进行双重抗原靶向能否发挥1+1＞2的疗效；尝试开发可切换自杀基因开关CAR系列产品等……

参考文献

1. The American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Revised January 12, 2022. Accessed Aug. 1, 2022 at https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/ about/key-statistics.html

2. Leukaemia Care. (2019). Relapse in Acute Myeloid Leukaemia (AML). Version 3. Reviewed October 2021. Accessed Dec 2, 2021 at https://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/

Relapse-in-Acute-Myeloid-Leukaemia-AML-Web-Version.pdf

3. Zarei M, Hue JJ, Hajihassani O, et al. Clinical development of IDH1 inhibitors for cancer therapy. Cancer Treat Rev. 2022 Feb;103:102334.

4. Watts JM, Baer MR, Yang J, et al. Olutasidenib alone or with azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome: phase 1 results of a phase 1/2 trial[J]. Lancet Haematol. 2022 Nov 9:S2352-3026(22)00292-7.

5. Chen P, Price C, Li Z, et al. miR-9 is an essential oncogenic microRNA specifically overexpressed in mixed lineage leukemia-rearranged leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(28):11511–6.

6. Naval Daver, et al. T-cell-based immunotherapy of acute myeloid leukemia: current concepts and future developments[J].Leukemia. 2021 Jul;35(7):1843-1863.