生物医药2022：走出新冠与寒冬，技术重塑产业

撰文丨不器

编辑丨于靖

序言

如果要为生物医药的2022年选择关键词，新冠是绕不开答案。自年初至年尾，本土获批的新冠疫苗已增至12款，治疗药物也先后在中药、小分子、中和抗体等赛道亮相。

但新冠又并非产业的全部。世界正在走出这场大流行投下的阴影，创新故事四处上演。我们迎来了不一而足的“首款”：从TCR-T、靶向放射性药物、TYK2抑制剂，到BCMA双抗、“现货”细胞疗法……

过去一年，也是本土创新加速落地，加速走向国际舞台的一年。遗憾的是，在疫情和地缘政治的冲击下，出海变得更加举步维艰。庆幸的是，仍不乏一批创新产品大展身手，海外授权项目价值更屡创新高，这无疑给国内同仁注入一针强心剂。

做新药是“九死一生”的十年长跑，刚和我们告别的365天，或几经坎坷，或至暗时刻，然而在当下回看，也不过已经穿越的又一轮周期。时值年关，写意君以月为单位，记录下属于2022年产业创新的共同记忆。

一月

创新研发同质化尚未收场，谁能想到，是中药走出了2022年的第一波牛市。

2021年，医保控费基调下，Biotech纷纷挣扎于创新的落地。火热的资本运作似乎被证伪，二级市场江河日下。这样的悲观延续到2022年，仅前三个交易日，20多家港股Biotech股价跌去10%以上。

但中药板块，却“风景这边独好”。从2021年底到2022年初，精华制药接连拿下8个涨停板，龙津药业更走出10个涨停。

牛市当然离不开政策推动。国家医保局、国家中医药管理局联合发布《关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见》的消息在1月备受关注，文件不仅未对中医药进行严格控费，还允许中药饮片最高加价25%销售。

1月10日，盛诺基研发的首个中药创新小分子免疫调节剂淫羊藿素，获得NMPA附条件批准。这项基于中药现代化和转化医学的新范例，无疑拉高公众对中药的期待。

同样是“本土首个”，恒瑞医药两款化学创新药却没有这般待遇。根据公告，恒瑞医药研发的CDK4/6抑制剂羟乙基磺酸达尔西利、SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净通过注册。

数量上说，恒瑞医药在国内上市的创新药已增至十款；可细看股价，恒瑞医药已跌到40元/股的边缘，相较一年前的91元/股，不可谓不失落。

当然，股价不是衡量好公司的唯一标准，或许好药才是。无论是中国首个原研的CDK4/6抑制剂，还是中国首个原研的SGLT-2抑制剂，都难以掩盖另一个事实——全球首款CDK4/6抑制剂在七年前早就上市，四款SGLT-2抑制剂已于国内获批。

我们还能相信本土创新吗？业界对此变得颇为敏感。1月24日，国产首个新冠mRNA疫苗ARCoV临床I期结果公布，虽然观察到安全性良好和初步免疫原性，不良反应等方面还是引起公众担忧。

另一方面，FDA则在1月底正式批准Moderna的新冠mRNA疫苗Spikevax。这是继去年8月辉瑞/BioNtech之后，第二款拿到FDA正式批准的新冠mRNA疫苗。

此外，首个TCR疗法也迎来突破，Immunocore推出的TCR双抗Tebentafusp，被FDA批准首次用于治疗晚期葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp的成功，为业界打开靶向胞内蛋白的药物研发可能。

1月20日，MPP与27家仿制药企签订协议，将向全球105个中低收入国家或地区生产及供应默沙东口服小分子抗新冠Molnupiravir仿制药。共有复星医药、博瑞医药等5家中国药企入围此次授权协议名单。

不过，如何从“仿制大国”转向“创新强国”仍是业界当下的命题。1月30日，国家工信部等九部门联合印发《“十四五”医药工业发展规划》，便是上述目标的一次锚定。

至于怎样将政策化为成果，现实还在焦灼。有人认为，回归临床需求、疾病生物学，将是走出同质化的不二法门；也有人无奈，资金、人才承压，估值4到7亿美元、IPO只差临门一脚的Biotech进退两难。

二月

2月上旬，药明生物因美国政令成为关注焦点，股价一度跌出30%，甚至还带动CXO板块下行。

根据美国方面消息，包括药明生物在内，共有33家中国实体进入其商务部的“未经核实名单”，意味着这些实体从美国出口商获取产品会受到更多限制。虽然药明生物回应，此次事件只涉及设备采购不能进口，没有影响业务本身，但行业也要正视海外市场的突发风险。

这种突发性，还体现在战争上。2月24日，俄罗斯与乌克兰爆发武装冲突，公众才意识到乌克兰在医药行业的重要性。

统计数据显示，乌克兰至少有680项正在进行或者计划进行的药物试验，其中227项由中国企业或研究者发起的多中心临床，恒瑞医药、百济神州、再鼎医药、开拓药业等药企赫然在列。如果情况持续恶化，相应的数据收集势必受到影响。

但即使如此，“出海”仍属于当下本土创新的必由之路。长期来看，国内药企更要思考的，依然是如何满足未竟需求。

2月10日，FDA召开ODAC会议审评信达生物与礼来合作开发的PD-1抑制剂信迪利单抗，正式拉开2022年中国Biotech赴美“赶考”的序幕。只可惜，绝大多数专家认为，信迪利单抗在获批前应补充临床试验，以证明其能够在美国人群获益。

无独有偶，2月中旬，传奇生物一款早期CAR-T疗法的研究也因数据问题而被FDA叫停。这无形中加重关于“美国市场对中国关闭大门”的猜想。

直到2月28日，传奇生物和强生合作的BCMA CAR-T通过FDA审评，成为首款本土研发在美上市的细胞疗法，持续半个多月的疑云才被一扫而空。从行业的讨论可以看出，空白市场和过硬数据对“出海”至关重要。

而作为本土创新“出海”主战场，FDA终于结束近400天没有正式局长的局面。2月17日，在临床方面颇具影响力的Robert Califf二度宣誓就职。不少人对其寄予厚望，FDA形象也亟待重塑——不只是从极具争议的Aduhelm获批中走出，更得应对新冠疫情下的常态化运作。

全球大流行进入第三年，治疗方案依旧是众多药企的“点兵场”。2月12日，NMPA附条件批准辉瑞的新冠口服药Paxlovid进口注册。此次进入中国，辉瑞有望更快实现2022年Paxlovid的220亿美元创收目标。

聚焦亚太地区的，还有华东医药。2月23日，华东医药以近7亿美元对价，引进FDA批准的首款也是目前唯一被用于12岁及以上人群复发性心包炎治疗的Rilonacept。自身免疫疾病是抗肿瘤以外的全球第二大药物治疗市场，也已成为华东医药转型的一大方向。

三月

继Molnupiravir后，Paxlovid成分之一的nirmatrelvir仿制药生产许可名单也在3月公布。MPP透露，包括复星医药、华海药业、普洛药业、迪赛诺、九洲药业5家本土企业，以及国外30家企业获得授权，供应覆盖全球约53%人口的95个中低收入国家。

但相较于合作，地区间的张力更令人担忧。3月8日，SEC将百济神州、再鼎医药、和黄医药等5家公司列入《外国公司问责法》首批暂定名单。到3月末，上述公司最终未能从名单中清除，被列入确认名单。

根据规定，连续三年被该名单认定的在美上市公司，将受到SEC交易禁令处罚。首次交易禁令后如仍被该名单认定，则禁令至少会持续五年。这对中概股可谓影响甚大。

3月8日，虽然罗氏在Immunity期刊发表文章，证实PD-1与TIGIT的协同作用机制。到3月29日，罗氏PD-L1+TIGIT组合首个III期临床却不幸在SCLC领域失败。

BMS和Nektar同样折戟III期临床。凭借出色的早期数据，Nektar在2014年与BMS携手，探索IL-2+PD-1组合疗法。最终，这次治疗转移性黑色素瘤的研究错过全部主要终点。消息披露当日，Nektar股价跌去六成。

当然，成功案例也不在少数。3月17日，Eiger干扰素Lambda治疗新冠非住院患者的III期临床TOGETHER结果公布，主要终点住院或急诊就诊率降低50%。

全球对抗新冠疫情的各类疗法中，中和抗体、小分子甚至中药都占一席之地，唯独曾站在同一起跑线的干扰素不见获批。Lambda之前，另一款干扰素SNG001的III期失利，更加剧行业对这一赛道的摇摆。但至少，Eiger证明突破的可能性。

3月26日，礼来公布JAK抑制剂Baricitinib治疗斑秃的52周长期数据，近四成患者可恢复80%头发生长，FDA已授予相关优先审评资格，使其成为治疗这一疾病的首款潜在获批疗法。

在其他细分赛道，“从0到1”的突破已经发生。3月18日，FDA批准首个LAG-3抗体relatlimab上市。这意味着，CTLA-4、PD-(L)1之后，全球迎来第三类免疫检查点抑制剂，而BMS也是首家同时坐拥三种免疫检查点抑制剂的公司。

3月23日，Pluvicto成为首款FDA批准的靶向放射性前列腺癌药物，让业界看到放射疗法在实体瘤上面展现出的强大潜力。

国内方面，3月下旬，第二款国产二价HPV疫苗花落沃森生物，本土与进口之争逐渐激烈，有望缓解HPV市场的“一针难求”的局面。这令人想起PD-1领域。3月25日，复宏汉霖PD-1单抗在国内获批，进一步丰富患者的用药选择。

石药集团也在3月带来突破性进展。NMPA批准其申报的duvelisib用于淋巴瘤治疗，该药是全球首款上市的PI3K双重抑制剂，由石药集团从Verastem引进开发。

四月

PI3K领域掀起的讨论，在4月仍未散去，甚至变得更火热。

4月6日，诺华在2019年推出的首款口服PI3Kα抑制剂alpelisib（Piqray），获得一项与此前乳腺癌迥异的新适应症。鉴于alpelisib对PIK3CA过度生长谱这种罕见病的明显获益，FDA加速批准alpelisib（Vijoice）上市。

但挑战也在显现。安全性问题一直是布局PI3K的药企不得不面对的诘问，FDA早就表示，要重新考虑相关药物临床试验设计。4月下旬，靴子终于落地。

根据ODAC几乎全员赞同的投票结果，基于单臂临床试验批准PI3K抑制剂治疗血癌成为过去式。大部分专家指出，单臂试验的临床数据难以印证疗效和安全性，随机试验才是研究风险-收益的最佳方法。

这次投票虽仅限于PI3K抑制剂在血液系统恶性肿瘤方面的应用，但也加深公众对加速批准制度设计的质疑。而首当其冲的，则是曾借助这条捷径将Aduhelm推向AD市场的渤健。

4月7日，由于疗效富有争议，CMS决定将Aduhelm的医保覆盖范围严格限制在当初参与临床试验的患者内，并且后者的多样性要能代表美国AD患者的人群特征。换言之，渤健苦心经营的Aduhelm市场已几近崩盘。CMS此举还将打击布局类似通路药物的礼来、罗氏等MNC。

相较于AD这个巨坑，新冠赛道似乎更容易赢得青睐。4月6日，经历去年底数据不及预期的挫折后，开拓药业的普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床成功。

4月13日，国外另一家药企Veru也宣布，其新冠候选药物Sabizabulin在III期中期分析中将死亡率降低55%。Veru称，Sabizabulin是首个显著降低中重度新冠住院患者死亡率的药物。Veru已被建议提前停止III期试验，而一旦Sabizabulin获批，这种差异化优势将撬动当前的竞争格局。

挑战是无处不在的，4月19日，辉瑞Paxlovid的II/III期临床数据刊登在NEJM上没多久，中国临床试验注册中心网站便公示一项与Paxlovid“头对头”比较的研究，君实生物和旺山旺水将共同验证VV116早期治疗轻度至重度新冠的潜力。

以此来看，4月25日，FDA将Veklury适用范围扩大至12岁以下儿童，可能并未给吉利德带来多少喘息机会。

2021财年，Veklury凭一己之力，将吉利德业绩增速拉升到10%左右。然而，将希望完全寄托于这场不确定的疫情，实在过于冒险。对吉利德来说，向抗肿瘤市场发起冲锋成为2030年之前讲给市场的新故事。

创新，尤其是革命性创新，将是MNC与Biotech这一年里的考题。4月，AACR 2022如期而至，为我们呈现一些颇具希望的成果：在肿瘤仍然存在的情况下，术前免疫疗法可能比术后更有效；NK细胞疗法比治疗某些血液瘤的T细胞疗法更安全；跟mRNA技术结合，让CAR-T在血液癌中的成功很有可能应用到实体瘤……

五月

5月初，辉瑞副总裁被捕的传闻甚嚣尘上，又迅速被证伪；另一边，曾因涉嫌违反中国进出口法律而深陷舆论焦点的金斯瑞前董事长兼CEO章方良，最终收到检方不起诉决定。这些事件看似花边，却折射出生物医药创新背后的安全性担忧。

例证之一，是君实生物PD-1单抗因质控流程而延后了赴美上市的进程。随后的5月9日，FDA发布新草案，详细说明如何评估质量风险、不确定性来源和可能缓解策略，此举更是坐实趋紧风向。

早在去年12月，吉利德HIV衣壳抑制剂10项临床便遭FDA叫停，原因是担心药物溶液与硼硅酸盐玻璃小瓶之间的相容性问题。好在吉利德提交新的资料打消顾虑，5月16日FDA才解除上述限制。

吉利德、君实生物之后，可能对此做出回答的还包括恒瑞医药。5月12日，恒瑞医药宣布卡瑞利珠单抗一项III期临床达到终点，并着手启动与FDA沟通注册事宜的申请。倘若全球疫情走势出现波折，恒瑞医药恐怕会像君实生物一样，卡在现场核查一环。

5月18日，坐拥11条研发管线、推动国际商业化的子公司Luzsana Biotechnology亮相，可以理解成恒瑞医药为应对外部挑战的新布局。

海外市场确实在迅速变化着。5月中旬，礼来Mounjaro获批上市，代表近10年来首个新糖尿病药物类型。5月下旬，类似突破更加密集：再生元/赛诺菲Dupixent打破美国嗜酸性粒细胞性食管炎的治疗空白；时隔25年，FDA批准Tapinarof作为首款银屑病外用新分子实体；罗氏ADC组合也登陆欧洲，20多年来弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的PFS首次显著改善。

一步错满盘输的例子并非没有。3月底，由Akebia开发，被寄予厚望成为“首个进入美国市场的HIF-PHI”Vadadustat，最终遭FDA拒绝。到5月中旬，合作伙伴Otsuka割席，把这个CKD贫血新药的烂摊子独留被退市警告的Akebia。

5月10日，辉瑞披露2022年度医药行业首笔百亿美元收购，Biohaven连公司带后续管线并入MNC。但或许这样的幸运，不会被此时的Akebia遇到。调查发现，巨头的BD动作，仍十分谨慎。

包括恒瑞医药在内的出海者，还得面临政治“挑事”。5月20日，美国众议院三领袖对中国新药在美注册发难，致信FDA局长要求说明这些药物申请所基于的数据质量问题。不过平心而论，走出去的通道没有关闭。

5月下旬，欧盟批准了传奇生物CAR-T疗法Carvykti的上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。

除去肿瘤赛道，新冠也是热门话题。

5月里，先是国内新冠治疗新药获得发明专利授权的消息，把千金藤素和北京化工大学教授童贻刚推至公众面前。实际上，关于千金藤素的“旧闻”在2020年即已见诸报道，此次热闹背后，还有更多的临床工作需要完成。

另一款备受关注的药物VV116，随着III期数据发布，将君实生物置于舆论中心。根据公告，VV116对比辉瑞Paxlovid早期治疗轻中度新冠的III期临床达到主要终点，二级市场却以下跌的股价，来表达对君实生物机会窗口的关切。

六月

2022年ASCO年会在6月初如期而至，但除了阿斯利康、第一三共联合开发的Enhertu之外，便鲜有出圈的关注者。

6月6日，这款ADC凭借一项新的临床数据（DESTINY-Breast04），赢得现场观众长达1分钟的掌声。在500多名HER2低表达患者中，与化疗组相比，Enhertu将中位PFS提高近一倍，中位OS则延长6.6个月。

同属ADC的Trodelvy却有些令人失望。作为吉利德借自210亿美元收购案获得的重磅项目，Trodelvy曾创下首个获批靶向TROP-2的ADC的记录。可惜，Trodelvy针对HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS只改善1.5个月，对于大部分医生而言，这种获益颇为“鸡肋”。

吉利德的高光与落差，一同亮相ASCO的罗氏或许感同身受。曾几何时，罗氏几乎凭一己之力，将TIGIT“送”进众多药企的管线。可随着2022年的接连失利，罗氏不得不尝试从其他生物标志物上“逆天改命”。

不可否认，新冠疫情使研发、临床的精力有所分散，这多少解释了本届ASCO的冷清。正如随后召开的美国生物技术大会暨展览会（BIO）上，众多制药公司感兴趣的是“活下去”背后的融资与交易问题。

6月5日，三叶草生物用行动表明决心。公告显示，三叶草生物所有资源配置将优先给到新冠疫苗项目，正在开展的其他3个临床管线被叫停。

受影响的不只有药企，监管机构一样概莫能外。为应对这场全球大流行，FDA生物制品审评和研究中心（CBER）牺牲了其他非新冠项目的突破性工作。好消息是，6月9日，CBER对外称，其计划2023年恢复正常运营，尽管2022下半年还会根据需要优先考虑新冠的监管工作。

截至6月，美国市场上仅有3款新冠疫苗。随着疫情反复，FDA疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）在上旬建议批准Novavax的重组蛋白疫苗NVX-CoV2372。

然而，在发布监管授权前，FDA决定审查NVX-CoV2372制造过程的变化。相关负责人曾透露，这一过程“非常复杂”，因为它涉及临床和制造数据。这无疑令Novavax的机会窗口进一步缩小。

6月15日，VRBPAC召开会议，一致赞成将辉瑞/BioNTech、Moderna的新冠疫苗用于6月至6岁儿童群体的接种。

不过这些先发优势正在减弱。6月28日，FDA专家小组首次提出，应针对不同变异株更换疫苗。两天后，FDA接受建议，通告要求新冠疫苗厂商在秋冬季的加强针中加入Omicron BA.4/5亚株的刺突蛋白抗原，以此来更新疫苗。

新冠治疗领域，6月下旬，盐野义口服药被暂缓审批，主要理由是监管机构认为，该药并未表现出临床症状改善。加之此前获批的Paxlovid曝出在一些临床研究中错过终点，这也加重了业界对3CL蛋白酶治疗新冠的成本-收益的担忧。

当然，放眼新药赛道，行业6月里并不乏突破。例如，礼来推出的最高可恢复头发覆盖率九成的首款斑秃疗法Baricitinib，得到FDA正式批准；国内首个双抗花落康方生物，值得一提的是，AK104同时也是全球首个PD-1/CTLA-4双抗。

七月

Novavax终于在7月敲开美国市场大门。随着FDA授权和CDC放行，NVX-CoV2372成为美国首款新冠重组蛋白疫苗。但随后的财报佐证了，市场红利在迅速消失——这款备受期待的产品，第二季度销售额仅为5500万美元，同比跌幅超过90%。

如果说Novavax至少还拥有一款获批的商业化产品讲故事，那么Inovio就显得更加惨淡。7月中旬，打着新冠NDA疫苗旗号的Inovio，决定削减18%的员工和86%的承包商，以期减少高昂开支。

宣布裁员的还有卫材。7月18日，卫材披露将永久关闭美国全资子公司H3 Biomedicine的计划，裁员人数预计为88名。卫材被业界视为少数主要依靠自身研发药企，这次部门整合的影响有待观察，不过退一步说，外部合作确实并非“万金油”。

7月12日，原本是百济神州与诺华联合将PD-1推向美国市场的审批节点，却迟迟未传出FDA是否批准的消息。两天后，公告透露，替雷利珠单抗的现场核查因疫情而延期。

对诺华来说，机会稍纵即逝，为集中力量完成这项BLA，7月19日，诺华放弃在美国递交替雷利珠单抗作为NSCLC单药疗法的新药上市申请。更大的问题出在竞争优势上，现阶段美国NSCLC市场挤满各家PD-(L)1产品，而替雷利珠单抗在这方面的数据过于单一，几无胜算。

在新药市场，时间差的重要性不言而喻。去年底获批的首款本土新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法，7月终于开启商业化。这半年多时间，新冠小分子口服药物Paxlovid已进入中国市场，另一款来自真实生物的竞品阿兹夫定也拿到新冠适应症注册批件。

7月25日，复星医药迅速公布和真实生物达成的近8亿元阿兹夫定独家商业化合作。一方面是“老药新用”的积累，另一方面是成熟的商业化团队入局，可以预期，阿兹夫定的市场放量将被加速。

除新冠外，沉寂许久的AD领域在7月下旬曝出学术不端的传闻。这则消息之所以引起业界极大关注，在于涉嫌造假的“开创性”论文16年间可能带偏AD药物的开发。

然而，现实或许并没有那么简单。被卷入风波的论文合著者，以及其他科学家的评论，呈现出不同维度。部分观点质疑β淀粉样蛋白假说的成立，不过也有人声援Aβ寡聚体仍是AD治疗的有效靶点。

余波传至国内，随后的一次行业讨论中，不少基因治疗领域专家表示，媒体对“Aβ学说被证伪”的说法或言过其实。关于“Aβ寡聚体有毒”的结论本身并无问题，只是聚体的数量差别。对Aβ学说而言，涉事论文所起的作用非常小。退一步看，至少从基础研究上，Aβ学说也早在被抛弃的路上。

八月

Enhertu无疑是8月里的明星。

授予一项优先审评资格后，8月5日，FDA以创纪录的11天完成Enhertu相关上市审评。这主要是因为这款ADC在HER2低表达群体的显著疗效，由此开创一个新的乳腺癌治疗分类。分析师预计，到2030年，光是Enhertu这个适应症便可带来46亿美元销售额。

8月11日，Enhertu继续大显身手，被FDA批准成为首款用于HER2突变NSCLC药物。虽然这部分群体只占NSCLC患者的2%-4％，但考虑到NSCLC基数，这块无药可用的市场仍不可小觑。

Enhertu的脱颖而出，将压力给到其他ADC，例如吉利德的Trodelvy。尽管受资本市场下行的影响，此前引入Trodelvy权益的云顶新耀在8月15日宣布“退货”，很难不让人觉得与竞品的进展有关。

吉利德似乎打算避其锋芒，另开战场。8月22日，吉利德率先在欧盟市场推出HIV衣壳抑制剂。Sunlenca一年只需给药两次，远比市面可用的药物频率低得多。靶向衣壳的特点，也让Sunlenca不会与抗逆转录病毒药物产生重叠耐药性。

8月的另一个话题来自基因疗法，而问题依旧集中在安全性与价格上。

8月11日，两名儿童在接受Zolgensma治疗后，因急性肝功能衰竭而死亡。诺华回应称，Zolgensma已治疗全球超过2300名患者，相信其总体有利风险/收益状况。

FDA尽管在2021年表达了对基因疗法副作用的担忧，Zolgensma的问题却并未令其因噎废食。8月17日，FDA首次批准针对β地中海贫血患者的基因疗法Zynteglo。相较于安全性，这款来自蓝鸟生物的产品更多的障碍在于商业化。此前，因为在欧洲市场受挫，Zynteglo选择离开，推进赴美上市。

Zynteglo以280万美元定价，从Zolgensma接过“最贵天价药”的头衔，但美国可能不再是那个“高度不限价”的美国了。

拜登政府一直在力推药价控费改革。8月中旬，拜登签署总价值为7500亿美元的《2022年通胀削减法案》，其中包括就Medicare覆盖的部分药物进行价格谈判。如果药企拒绝，它们缴纳的消费税将是销售额的65%-95%。

诺华已有所行动，试图押注创新来逃离当下业绩的疲软。8月25日，诺华决定全部剥离山德士的仿制药业务，后者分拆为一家独立上市公司。

放弃部分看似已经抢占的赛道的，还有阿斯利康。如果说其与第一三共合作的Enhertu正在成为新的创收支柱，那么跟牛津大学开发的新冠疫苗，故事即将翻篇。8月下旬，阿斯利康CEO暗示要放弃这款迟迟未能在美国获批的产品。

可以说，mRNA技术的先发优势，只会随着时间不断放大。8月底，FDA批准辉瑞/BioNtech、Moderna针对Omicron变异株而开发的新冠mRNA疫苗。也在8月，Moderna起诉辉瑞、BioNTech侵犯其mRNA技术专利，多少体现这背后的竞争白热化。

九月

9月4日，全球首款吸入用新冠疫苗在中国获批紧急使用，来自已推出注射剂型新冠疫苗的康希诺。而相较肌肉注射，吸入方式不仅可激发体液免疫及细胞免疫，还能诱导黏膜免疫，实现三重综合保护。

同样在疫苗领域取得突破的，还有艾博生物。新冠疫情早期，艾博生物便投身mRNA技术路线疫苗的开发。到2022年9月，这款备受关注的本土产品，终于在印尼拿到紧急使用授权。

新冠之外，9月里涌现出更多的重磅药物，例如ALS罕见病赛道的Relyvrio。

FDA曾分别于上世纪90年代和2017年批准利鲁唑和依达拉奉上市，但二者对ALS患者的功能、生存和症状管理并不理想。另辟蹊径的Relyvrio，被视为潜在的“game-changer”。

尽管Relyvrio也曾受到外界质疑，9月8日，FDA专家委员会一反半年前的表态，转而支持Relyvrio的上市申请。最终，FDA对这款来自Amylyx的药物放行。不过需要注意，此次批准建立在II期数据上，FDA和Amylyx相关负责人承诺，一旦Relyvrio未能通过III期临床检验，将会被撤市。

这并非危言耸听。ALS的发病机制尚不明确，折戟于此的药企不一而足。Relyvrio获批的同一日，Biohaven宣布在研竞品verdiperstat关键II/III期试验失败。早前，verdiperstat还在另一个罕见病适应症MSA的III期研究中遭遇滑铁卢。

罕见病项目的受挫，足以令刚收购Biohaven的辉瑞忧伤一阵，而在更广泛的慢病市场，辉瑞也错失先机。今年6月，辉瑞与Roivant共同成立Priovant，推进TYK2抑制剂的开发，但9月9日，治疗银屑病的“首款TYK2抑制剂”还是花落BMS。

压错宝的风险可能比这还大。9月13日，竞争不算激烈的红细胞载体疗法领域，Rubius为开发下一代技术，不得不决定砍掉所有临床管线，裁员75%。

然而，翻盘机会还存在。因Aduhelm上市后的表现有所牵连的Aβ理论，在9月似乎重新看到攻克AD的曙光。卫材与渤健披露，lecanemab的III期临床大获成功，达到主要终点和所有次要终点。

9月14日，在另一个长期蛰伏的赛道，业界也迎来新的希望。IIb期临床中，Akero开发的NASH新药efruxifermin展示出显著的疗效：短短24周，试验组改善NASH患者肝纤维化幅度是对照组的两倍。这一结果若能在后续验证，efruxifermin无疑将成为重塑NASH治疗格局的“重磅炸弹”。

国内，歌礼制药、众生药业等企业已将各自NASH候选药物送进临床。9月22日，正大天晴从Inventiva引进lanifibranor大中华区权益，加速布局NASH赛道。可以预见，全球要素流动，正倒逼本土创新不断迭代。

而市场之外，政策变动也贯穿2022年始终。

美国总统拜登在9月启动美国生物技术和生物制造计划，确保“能够在美国生产国内发明的所有东西”。这被视作是对中国CXO的正面冲击，药明康德等相关概念股纷纷出现回撤，更加坐实产业整合的必要。

十月

新药研发不再需要动物试验了？10月初，这则传闻在国内变得沸沸扬扬。

事情的源头来自美国。美国参议院在没有异议的情况下，9月底通过FDA现代化法案2.0，允许药品研发和生产中使用可替代动物试验的方法，研究药品有效性和安全性。

专家认为，这个法案是动物保护主义组织、大药厂、政府间的博弈结果，减少药物研发过程中非必要使用动物的重要努力。不过，它不太可能起到立竿见影的巨大效果，就像2010年的欧盟法案一样。

更重要地方在于，取消动物试验乃是一种误读。虽然法案中的动物试验被改成非临床测试和试验，但实际上后者的定义明确包括动物试验。减少不必要的动物试验可增加研发效率，然而，单从投入产出角度来说，创新成果的关键或许更多来自靶点、临床等其他环节的设计。

10月6日，华领医药多格列艾汀获NMPA批准，成为全球首个葡萄糖激酶激活剂（GKA），被视作过去十年来糖尿病领域的全新机制产品。

同样传出捷报的还有百济神州，10月12日，其BTK抑制剂泽布替尼在与伊布替尼的“头对头”研究中，取得PFS优效结果。半年前，泽布替尼还在另一个指标ORR打败了对手。自此，这款曾被视作首个出海的“纯本土”原创新药完胜。

海外突破也值得关注。10月上旬，通用型CAR-T首次进入关键II期临床。此前一项研究里，几乎所有受试者在入组后2天内就能够接受治疗，体现了ALLO-501A的快速治疗潜力。加之价格优势，这些差异化或许能帮助其从与吉利德等竞品的较量中脱颖而出。

不过，先发优势不可不察。已经推出BCMA CAR-T Carvykti的强生，又在10月里拿到FDA对BCMA/CD3双抗Teclistamab注册批准，这也是首款靶向BCMA的双款。为了增加治疗的便利性，抢占市场，强生选择从双抗路线对自体CAR-T补充。

梅开二度固然令人羡慕，却并非谁都有如此实力。甚至，可能因为赶路而马失前蹄，前功尽弃。

10月20日，首款获FDA加速批准早产预防药Makena的撤市听证会落下帷幕。专家委员会最终以几乎全票否决的压倒性倾向，认为这一疗效、安全性数据存疑的产品不应该再留在市场上。上市十余年至今，Makena确证性试验进展一再拖延，备受争议。

受挫的不止Covis一家。回到渐成红海的新冠疫苗赛道，10月，多家药企在突围中折戟，包括阿斯利康、Novavax乃至Moderna。

其中，阿斯利康参与开发的鼻喷新冠疫苗I期临床失败，Novavax则赔偿1.85亿美元以终止一项新冠疫苗CDMO合作，Moderna因为谈判破裂暂时错失进入中国市场的机会。

相较而言，尚留有后手的Moderna不至于太惨。10月12日，默沙东行使选择权，支付2.5亿美元与Moderna共同研发mRNA肿瘤疫苗。这确实是令人充满想象的方向。无独有偶，10月16日，BioNTech也对外表态，认为mRNA肿瘤疫苗将在2030年前问世。

新的战场或许已经打响。

十一月

11月4日，德国总理舒尔茨一行访华，引起中国医药行业的关注。新闻发布会上，舒尔茨称已与中方深入讨论BioNTech的mRNA疫苗事宜，暗示后者有望进入中国大陆市场。

不只是BioNTech，新冠防治领域，盐野义也终于见到曙光。11月稍晚，其3CL抑制剂在一波三折后，获得日本国内的紧急监管批准。监管机构曾一度释放负面态度，因为数据不理想，包括有效性和安全性。某种程度而言，这与行业对AD领域的担忧很像。

11月，卫材与渤健公布lecanemab的详细试验数据，证实其与Aduhelm“头对头”的优效结果。不过，质疑声音并未停止。尤其是，就在这次数据更新前几日，媒体传出lecanemab在临床中引起第二例死亡的消息，不免令人替该药即将到来的FDA“大考”捏一把汗。

Lecanemab还要面对竞品donanemab的压力。根据礼来同期公开的资料，后者也在与Aduhelm的对照研究中表现不错。如此，倒霉的似乎只有罗氏。11月中旬，罗氏gantenerumab的两项III期试验都错过主要终点。

需要注意，安全性不单是新药的达摩克里斯之剑，也是老药的，例如PARP抑制剂。

11月7日，创收主力Rubraca的内忧外患，让Clovis不得不考虑断臂求生，裁员115人。Clovis预测，FDA会对Rubraca的适应症收窄。10天后，一语成谶。

PARP领域泛起的安全性问题，也使GSK受挫。11月11日，GSK撤回Zejula部分适应症，留给它发挥的空间已所剩无多。雪上加霜的是，11月里，首款BCMA靶向疗法Blenrep因确证性试验失败，被FDA从美国市场撤出；而即使PD-1抑制剂Jemperli与K药“头对头”胜出，由于数据量小，GSK放弃后续的适应症申请计划。

但要论感同身受，或许国内的誉衡药业母公司更能理解Clovis的破产危机。

11月上旬，哈尔滨市中级人民法院裁定终止誉衡集团重整程序，宣告誉衡集团破产。尽管誉衡药业声称自身经营不受此影响，可母公司毕竟持有其32.13%的股份。从这一角度看，誉衡药业是否能完全置身事外，或许要打上一个问号。

即使股权结构未变，誉衡药业当下的日子已不算好过。连年并购带来的负债与资产整合问题，加之集采政策冲击，都叫誉衡药业的创新转型心余力绌。

这个反面教材，或许是对“新药研发九死一生”另类重申。好在一些成功的案例，让11月显得不那么寒冷：在欧盟，首款针对广泛婴儿群体的长效单抗Beyfortus获批，一针可持续对抗RSV长达5个月；在中国，首款选择性PI3Kδ抑制剂获批，DCR可达95%以上；在美国，首款延缓1型糖尿病疗法获批，推动治疗范式突破性转变……

十二月

谁也没料想到，熊去氧胆酸会赶上2022年新冠预防的最后一波红利。

12月5日，英国剑桥大学团队发表了FXR抑制剂阻断新冠病毒感染的成果，令熊去氧胆酸备受热议。根据这项研究，熊去氧胆酸或以不同机制，成为疫苗之外的防疫有力补充。

跟熊去氧胆酸同一日冲上头条的，还有四款新冠疫苗。一天之内，神州细胞、三叶草生物、威斯克生物、万泰生物等各自开发新冠疫苗，获NMPA应急批准。至此，国内可供选择的新冠疫苗多达12款。

这多少暗示，国内防疫形势正经历转向。而“后新冠”时代，业界的重心将回归既有技术发展趋势。MNC已有所行动。

12月12日，安进从与强生、赛诺菲的竞标中胜出，斥资278亿美元买下Horizon，创造2022年医药领域最大的并购案。后者管线中，炎症、罕见病药物等都是实打实的“重磅炸弹”，这对面临“专利悬崖”的巨头们，不啻为业绩再增长的强心针。

但要论增量，CGT才是更加有故事的赛道。12月，吉利德细胞治疗版图里再添猛将。通过收购Tmunity，吉利德不仅获得可多方应用的技术平台，还拉来“CAR-T先驱”Carl June加盟科学顾问团队。

当然，真金白银押注细胞治疗的还有赛诺菲。12月中旬，赛诺菲与Innate再次达成总额超13亿美元的合作，引进后者NK细胞募集疗法。

即使如此，它们都比不上“现货”细胞疗法的突破。12月19日，Atara首款商业化产品Ebvallo在欧盟获批，这也是“现货”细胞疗法的一大步。很长一段时间，贴着“个性化”便签的CGT成本居高不下。Ebvallo无疑证明了同种异体免疫疗法的可行性。

相较此，iPSC龙头Fate就没那么幸运。2022 ASH年会期间，Fate公布“现货”CAR-NK细胞疗法的早期数据，尽管结果不错，高盛却表示抛售股票。

如果说MNC不看好缺少过硬数据支撑的产品，那么，同样的逻辑也适用于投资机构。当下，一度大热的TIGIT靶点，就处在这样的进退维谷关口。

12月19日，吉利德旗下抗TIGIT抑制剂Domvanalimab披露II期结果，ORR和PFS未达预期，甚至低于先前类似药物的表现。2022年以来，罗氏在TIGIT上的失败本就让这一赛道大受打击。如果吉利德的最终结果是负面的，或许将一连宣告TIGIT故事的终结。

不过，这绝非医药BD热潮的退却。相反，“好项目”的价格正水涨船高。12月，武田以60亿美元引进潜在同类最佳的TYK2抑制剂。NASH领域迎来III期成功，令Madrigal身价瞬间上涨超200%——留给“猎手”的时间不多了。

2022年底，行业涌现不少振奋人心的交易，其中不乏来自本土创新的：康方生物PD-1/VEGF双抗以最高50亿美元，打破了国产新药对外授权的最高纪录；科伦药业7个ADC项目被默沙东一连相中，里程碑款超90亿美元。

可以相信，出海的主旋律仍将在2023年唱响。而从长远来看，包括PD-1单抗在内的国产新药“赴美赶考记”，一再延期后，终会在彼岸留下浓墨重彩的一笔。

尾声

客观上说，大疫三年造就了一波波机会红利，乃至让MNC座次出现重排。但不管过去是否把握住，立足2023年，我们都应该意识到，“后新冠”时代正在到来，新的周期开始了。

靠mRNA技术杀入新冠市场的辉瑞，已经着手物色潜在的“重磅炸弹”资产；而Moderna、BioNTech等成功变现的Biotech，也开始告别辉煌，重拾肿瘤疫苗的梦想。新的时代不一定赢者通吃，但想要胜出，势必离不开对青蘋之末的洞察。

2023年，AD领域或将上演Aβ理论走向实践的最终章；肿瘤赛道可能依旧燃起ADC的战火；CGT的降本扩容大戏正徐徐展开；PD-1、TIGIT等靶点亟待新的突破避免沦为明日黄花……

在上述变与不变的浪潮中，在经历了资本寒冬、竞争同质的大低谷，本土创新又能提供哪些可能？这需要迈入2023年的药企、创业者、投资机构，给出各自的回答。