《中国恶性肿瘤学科发展报告（2021）》——血液肿瘤研究进展篇

概述

血液系统肿瘤是常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居前列，是严重影响人类健康的恶性疾病。在传统治疗方法的基础上，近年来血液肿瘤在精准诊断、小分子药物和免疫治疗方面取得极大进展。尤其是以免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞疗法等为代表的新兴治疗方法，极大地改变了血液肿瘤的治疗现状，显著改善了患者总生存率和生活质量。国内在这些领域进展迅速，CAR-T治疗领域相关临床研究的数量甚至已超过美国，体现该学科的飞速发展和进步，大批优秀的基础及临床研究不断涌现，本文将做一概览。

1.淋巴瘤进展

1.1 弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗方案的突破

近二十年来，R-CHOP方案一直是国内外指南推荐的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线标准治疗，其中50%~60%的患者可以获得治愈，但有10%的患者一线难治，30%~40%的患者缓解后复发。 POLARIX研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球关键性III期临床研究[1]，首次在国际上证明维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）联合-CHP方案优于R-CHOP标准治疗方案，为DLBCL一线治疗树立了新标杆。中位随访时间为28.2个月，对照R-CHOP组标准治疗，Pola-R-CHP组患者PFS显著获益（HR 0.73；95%CI：0.57-0.95；P=0.02），疾病进展或死亡的相对风险共降低27%，研究达到了主要研究终点。

除了无进展生存（PFS）的改善外，Pola-R-CHP组还观察到无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）的改善（均为次要研究终点）。由于随访时间有限，总生存（OS）数据尚未成熟，目前POLARIX研究仍在持续随访中。

上海交通大学附属瑞金医院血液科赵维莅教授团队根据基因组学选择新型靶向药，开展R-CHOP+X方案治疗初治DLBCL，有望为患者带来更佳疗效[2]。该研究通过荧光原位杂交（FISH）或二代基因测序（NGS）的方法将患者划分为MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like以及TP53或NOS相关的分型，分别给予以下治疗：MCD和BN2分型患者伊布替尼+R-CHOP；TP53突变患者地西他滨+R-CHOP方案；N1和NOS分型患者来那度胺+R-CHOP方案；EZB分型患者西达本胺+R-CHOP方案。该研究纳入了128例18~80岁DLBCL患者，完全缓解（CR）率可达到87%，1年PFS和OS分别为93%和96%，毒副反应均可控。  

1.2 双抗类药物打破复发/难治非霍奇金淋巴瘤的治疗困境

长期以来，复发/难治（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗由于缺乏“统一”标准，存在较大的未被满足需求，一直是临床研究的难点、热点。长期以来T细胞免疫疗法一直备受关注，在提高治疗效果方面发挥着不可或缺的作用。除了CAR-T细胞疗法，介导T细胞的肿瘤治疗的另一个重要研究方向是双特异性抗体。Glofitamab作为双特异性抗体的代表，在R/R NHL的治疗中展现出不俗的潜力，或可进一步打破R/R NHL的治疗瓶颈。

一项纳入258例R/R NHL患者的研究中（NCT03075696）[3]，既往中位治疗线数是3（1~13），183例为侵袭性NHL（aNHL），在疗效可评估的aNHL患者（n=175）中，总缓解率（ORR）为53.7%，CR率为39.4%。而在II期试验推荐剂量（RP2D：2.5/10/30mg）下，ORR可达78.6%，CR率高达71.4%。除了在R/R DLBCL以外，Glofitamab在B-NHL的多种病理亚型种均有探索。例如BTK抑制剂耐药的R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者依然能从Glofitamab单药治疗中获得深度缓解[4]；Glofit单药或联合奥妥珠单抗在治疗多次复发或难治的滤泡细胞淋巴瘤（FL）患者中获得良好的缓解率[5]；这些证据都表明Glofit在B细胞肿瘤中的应用前景十分广泛。

1.3 结外NK/T细胞淋巴瘤的新型诱导治疗

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性的NHL，亚洲人群发病率较高。含有天门冬酰胺酶的化疗方案最常用于ENKTL一线治疗，但毒性较高，且治疗失败后缺乏其他有效治疗方案，因而导致患者预后较差。临床上，一直在探索新型免疫靶向药物或联合治疗模式以期提高ENKTL的疗效和安全性。 

中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤中心黄慧强教授团队开展了PD-1抗体联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺（SC）序贯P-GemOx新型诱导疗法治疗初治ENKTL淋巴瘤的研究[6]，该研究纳入30例符合条件的患者，20例I~II期患者经过SC方案诱导治疗后，ORR达到75%（15/20），诱导结束后，ORR达100%，其中CR率为90%。 

联合受累野放疗（IFRT）后，CR率达到95%（19/20）。10例III~IV期患者经过SC方案诱导治疗后，ORR达到50%（5/10）。7例患者部分缓解（PR）+疾病缓解（SD）后续接受了P-GemOx方案化疗，ORR达到100%。其中，早期和晚期患者中分别有15例（75%）和1例（10%）因SC治疗达到CR，而未接受P-GemOx方案化疗。10例III~IV期患者经过SC方案诱导治疗后，ORR达到50%（5/10）。7名患者（PR+SD）后续接受了P-GemOx方案化疗，ORR为100%（7/7）。

1.4 侵袭性非霍奇金淋巴瘤自体造血干细胞移植预处理方案的突破

长期以来，自体造血干细胞移植（ASCT）是多种恶性淋巴瘤的一线巩固治疗及挽救性巩固治疗手段。预处理方案的选择，往往对ASCT巩固治疗疗效具有巨大影响。 

南京医科大学附属第一医院徐卫教授团队在第63届美国血液学会（ASH）年会上发表了一项口头报告，并公布了西达本胺联合卡莫司汀、足叶乙甙、阿糖胞苷和环磷酰胺（Chi-BEAC）方案作为高危侵袭性淋巴瘤ASCT前预处理方案的一项多中心、单臂、开放标签II期临床试验的研究结果[7]，中位中性粒细胞植入时间为10d（7~13d），血小板植入时间为11d（8~13d）。移植后3个月的CR率为75.4%。在随访期末（中位18.1个月，范围1.8～42.0个月），中位PFS和OS仍未达到。24个月预估PFS和OS分别为78.5%和84.2%，各亚型患者的生存率均高于既往文献报告且耐受性良好。 

该研究表明，将HDACi西达本胺纳入ASCT预处理方案可明显改善复发难治淋巴瘤患者的PFS和OS，特别是T/NK-NHL患者，而且安全性可接受，需要更大规模的多中心研究进一步确认。

1.5 CAR-T对比自体造血干细胞移植治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤

对于复发/难治DLBCL，CD19 CAR-T细胞治疗在高达40%的患者中显示出持续缓解。但CAR-T细胞的采集、生产、检测、输注过程一般需要数周，因此进展迅速或大包块患者可能不适合，或在输注前需接受桥接治疗。 

两项随机研究对比了CAR-T细胞疗法与ASCT作为DLBCL二线治疗的疗效，但得出的结论不太一致。在ZUMA-7研究中[8]，作者将axicabtagene ciloleucel（180例）与ASCT（179例）进行对比，发现前者CR率更高（65% vs. 32%），PFS更佳（HR=0.40；P < 0.001）。而在BELINDA研究中作者对比了tislecagenleucel（162例）和ASCT（160例）[9]，但未观察到CR率或PFS的统计学差异（HR=1.07；P= 0.69）。 

事实上，驱动CAR-T细胞治疗“治愈”潜力的因素可能与驱动ASCT结局的因素存在根本差异，ASCT主要与化疗敏感性相关。尽管化疗敏感性似乎对CAR-T细胞治疗的疗效影响较小，但存在大包块或进展迅速仍可能是CAR-T细胞治疗成功的主要障碍。因此选择应用CAR-T细胞治疗的合适患者很重要[10]。 

1.6 靶向药物与强化疗联合治疗提高初诊急性髓系白血病的疗效

靶向药物与强化疗联合治疗可以提高初诊急性髓系白血病的疗效。强化疗“3+7”方案目前仍是初诊年轻AML患者的标准诱导治疗方案。针对特定突变靶向药物的应用能进一步提高该群患者的疗效。 

Eytan M等[11]报道了一项多中心、开放标签的Ⅰ期临床研究，IDH1抑制剂Ivosenidib（IVO）或IDH2抑制剂Enasidenib（ENA）联合“3+7”方案治疗153例初诊IDH1/2突变AML患者，IVO或ENA联合强化疗组分别有78.3%和73.6%的患者达到CR+CRi/CRp；分别有80.0%和60.5%的患者达到MRD阴性；中位随访36个月的OS率分别为67%和61%。此外，具有广泛抗肿瘤活性的BCL-2抑制剂（Venetoclax, VEN）也展现出良好的疗效。 

Huafeng Wang等[12]报道了一项VEN联合DA（DAV）作为诱导方案用于初诊年轻AML患者的研究，DAV方案展示了较好的有效性，表现出深度缓解及快速的骨髓抑制恢复：1个周期后评估总体CR率91%，其中57%的CR患者达MRD阴性，达MRD阴性的中位时间0.9个月，诱导阶段血象中位恢复时间21天。 

Curtis Lachowiez等[13]报道了VEN联合FLAG-IDA作为诱导和巩固方案用于初诊AML患者的Ib/II期临床试验结果，VEN+FLAG-IDA组OS显著改善（12个月OS率，94% vs 76%；24个月OS率，77% vs 55%），并且ORR在原发和继发/治疗相关AML患者中分别达到100%和92%，且达到CRc患者的MRD阴性率＞90%，同时较高比例患者可接受序贯allo-HSCT。

2.急性髓系白血病进展

2.1 靶向治疗的应用改善不耐受强化疗的初诊急性髓系白血病的预后

靶向治疗的应用可以改善不耐受强化疗的初诊急性髓系白血病的预后。AML患者中位诊断年龄68岁，老年患者居多，既往因不能耐受强化疗和HSCT而预后较差，亟需创新治疗方案。靶向药物为基础的新方案显著改善该群患者预后。 

Patrick K Reville等[14] 报道了在60例老年不耐受强化疗的初诊AML患者中，VEN+CLAD/LDAC与VEN+AZA交替给药总体CRc率达到93%，其中84%患者达MRD阴性；早期死亡率较低，诱导治疗后中性粒细胞和血小板中位恢复时间1个月。 

吉瑞替尼（Gilteritinib, GIL）是二代高选择性FLT3抑制剂，联合去甲基化治疗日渐成为AML治疗的重要方案之一：Eunice S. Wang等[15]应用GIL联合AZA对比单药AZA治疗不耐受强化疗FLT3突变AML患者，GIL+AZA组缓解率显著提高（CRc，58.1% vs 26.5%），但生存获益不明显（中位OS，9.82 vs 8.87个月）。 

Pau等[16]报道了一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，148例不适合接受强诱导化疗的初诊IDH1突变AML患者，IVO+AZA组显著优于AZA单药组：IVO+AZA可显著提高CR率（47.2% vs 14.9%）和ORR（62.5% vs 18.9%），明显延长OS（24.0 vs 7.9个月）。并且，IVO+AZA感染发生率明显更低（28.2% vs 49.3%）。此外，双靶/三靶联合治疗在老年不耐受强化疗的初诊AML患者中也展现出良好的疗效。 

Musa Yilmaz等[17]报道了HMA+VEN+FLT3抑制剂三联方案对比HMA+FLT3抑制剂双联方案治疗87例初诊FLT3突变AML患者，三联方案的CR/CRi（93% vs 70%）、FLT3-PCR阴性率（96% vs 54%）和流式阴性率（83% vs 38%）显著升高，三联方案的mOS优于双联方案（NR vs 9.5m）。

2.2 靶向治疗成为难治复发急性髓系白血病的重要手段

当前复发难治AML的治疗仍然具有挑战性，尚无标准的治疗方案。靶向治疗的应用提高了这部分患者的疗效，为临床治疗提供了新的思路。 

王建祥教授等[18]牵头的一项在亚洲人群中应用单药吉瑞替尼和挽救疗法治疗复发难治FLT3突变AML患者的多中心、随机、开放标签的III期临床研究结果显示，吉瑞替尼组优于挽救化疗组：中位OS分别为9.0个月和4.7个月，中位EFS分别为2.9个月和0.6个月；CRc率分别为50.0% 和20.3%，达到CRc患者的MRD阴性率＞90%，且较高比例患者可以接受序贯allo-HSCT。 

Alexander E. Perl等[19]对ADMIRAL研究中复发难治FLT3突变AML患者进行了后续随访，证实了持续吉瑞替尼治疗是安全的且有助于患者获得较长的OS。一项在中国进行的I期、多中心、单臂研究显示[20]，IVO治疗IDH1突变难治复发 AML中国患者CR+CRh率为36.7%，90.9%患者可维持12个月CR+CRh持续缓解；中位OS为9.1个月，中位EFS为5.52个月。此外，双靶/三靶联合治疗在复发难治AML患者中也表现出良好的疗效。

 Naval Daver等[21]研究显示VEN+GIL治疗能使难治复发FLT3突变AML获得更高的mCRc和更长的OS，NPM1阳性合并或不合并DNMT3A阳性共突变的患者缓解率更高。Nicholas J等[22]报道了AZA+VEN+GIL用于难治复发FLT3突变AML的I/II期临床研究结果，ORR可达69%，中位生存时间可达10个月。

2.3 免疫治疗日渐成为AML治疗的重要方法

AML免疫治疗包括TIM-3单抗Sabatolima、CD47单抗Magroliumab等，CAR-T疗法也显示一定疗效。 

Andrew M等[23]研究显示Sabatolimab联合去甲基化药物治疗初诊AML患者安全耐受，并显示了持久的临床反应：ORR为40.0%，mDOR为12.6 个月；CR患者的mDOR为23.0个月；估计的12个月PFS率为27.9%。 

另一项VEN+AZA+CD47抗体药物Magroliumab用于初诊老年unfit AML或高危AML的I/II期临床研究[24]，初诊患者的CR/CRi率为94%，CR率为81%，其中7例可评估的TP53突变患者的CR/CRi率达到100%，CR率达到86%。针对CLL1靶点CAR-T治疗11例儿童复发/难治性急性髓系白血病的多中心、中期临床研究结果显示[25]，ORR高达81.8%，疾病控制率高达90.9%，在全部患者中有10人完全响应了Anti-CLL1 CAR-T细胞疗法，CLL1阳性AML癌细胞在一个月内被清除掉。其中5例获得极佳的CR和MRD阴性，3例获得CR和MRD阳性，1例PR，1例SD。

3.慢性髓性白血病进展

慢性髓性白血病新型三代酪氨酸激酶抑制剂展现出良好效果。两种及以上TKI耐药/不耐受以及T3I5I突变的CML患者仍存在较大的未满足需求。 

我国自主研发的奥雷巴替尼为亚盛医药原创1类新药，刚于2021年11月获得中国上市批准，是国内首个获批上市的第三代BCR-ABL靶向耐药CML治疗药物。奥雷巴替尼在中国进行的开放性、单臂、多中心的关键性注册II期临床研究显示，奥雷巴替尼单药治疗在TKI耐药的慢性期和加速期CML患者以及T315I突变的CML患者中均有良好的疗效和耐受性[26]。 

由诺华制药开发的新型STAMP抑制剂Asciminib已经通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过≥2种TKIs治疗的CML慢性期及携带T351I突变的CML慢性期成人患者。Asciminib的I期及III期临床试验显示，对于携带T315I突变的成人慢性期CML患者，Asciminb表现出良好的疗效和安全性；对于≥2种TKIs治疗耐药/不耐受的CML患者，Asciminb总体疗效及安全性优于博舒替尼[27]。

4.多发性骨髓瘤进展

4.1 分子生物学方面

2021年9月8日至11日中国医学科学院血液病医院的阎禹廷主治医师和安刚副主任医师在第18届国际骨髓瘤大会上对共同完成的有关多发性骨髓瘤关键细胞遗传学异常的克隆发育树和演变模式研究进行了口头报告。

Gang An[28] 等报道了QM-FISH是在单细胞水平阐明克隆架构的一个有价值的工具。克隆演变模式具有预后意义，突出了对复发性MM进行重复细胞遗传学评价的必要性。

Mei-Rong Zang[29]等报道了Cdc37在多发性骨髓瘤中的表达及其在细胞增殖中的作用Cdc37在初诊MM患者中高表达。Cdc37的抑制导致NCI-H929细胞增殖活性下降和G0/G1期阻滞。可能的机制可能是抑制NF-κB信号通路的激活。

Chunmei Kuan[30]等报道了COX2通过增加PGE2和TNFα的分泌促进BMSC诱导的MM增殖和粘附。靶向BMSCs中的COX2可能作为治疗MM的潜在治疗方法。

Zhenqing Xie[31]等报道了FHL2对于Bzb诱导的MM-MSCs成骨细胞分化至关重要，并通过p53信号和β-catenin活化促进成骨。靶向MM中的FHL2可能为治疗MBD提供一种新的治疗策略。

北京大学人民医院Li Yang[32]等发现多发性骨髓瘤患者放射组学特征、1q21增益、del（17p）和β2-MG≥5.5 mg/L均与MM OS显著相关。放射组学序列图的预测能力优于临床模型、放射组学特征模型、D-S和ISS （c指数：训练组为0.793：0.733：0.742：0.554：0.671，验证组为0.812：0.799：0.717：0.512：0.761）。放射组学特征缺乏PFS的预测能力（训练集log-rank P=0.001，验证集log-rank P=0.103），而1年、2年和3年PFS率在高危组和低危组之间均有显著差异（P≤0.05）。

北京协和医院李剑教授团队正在进行AL-LC通过促进心肌细胞自噬导致轻链型心肌淀粉样变发病的机制研究的面上研究项目，时间为2020年-2023年。

4.2 诊断方面

北京大学人民医院进行了靶向深度测序循环肿瘤DNA（ctDNA）在多发性骨髓瘤临床评估中的应用研究、核磁影像学生物标志物在多发性骨髓瘤分期及疗效评估中的作用探索。 

2021年10月李剑教授[33]等发表于杂志Age and Ageing的文章“Comprehensive geriatric assessment in newly diagnosed older myeloma patients: a multi-centre, prospective, non-interventional study”发现，CGA对于老年MM患者是可行的。使用IMWG- GA标准，与IMWG队列相比发现明显更虚弱的患者（43% vs 30%， P = 0.002）。在IMWG-GA“健康”组中，营养不良、抑郁和认知障碍的风险仍然存在。中位随访时间为26个月（范围1-38）。中位总生存期（OS）为34.7个月，估计3年OS率为50%。MNA-SF评分高（MNA-SF≥12）、GDS评分低（GDS≤5）、CCI评分高（CCI≥2）可用于预测老年初诊MM患者的OS。

4.3 免疫治疗方面

Lijie Xing[34]等的报道为MEDI2228与Dara联合用药的临床评价提供了基础，以进一步改善多发性骨髓瘤患者的结局。

Di Wang，Zhou Jianfeng[35]等报道了CT103A在RRMM患者中安全且高活性，可开发为RRMM的一种有前景的疗法。既往鼠BCMA CAR T细胞治疗后复发的患者仍可从CT103A中获益。

Jiaqian Qi[36]等报道Car-T治疗后严重出血的患者死亡风险增加。基于CRS分期和TNF-α水平的交叉验证的出血风险评分在接受CAR-T治疗的患者中显示出显著的预后价值。

Jin Lu[37]等报道D-Vd方案用于中国RRMM患者治疗，预后明显优于使用Vd方案的患者。这些数据支持在中国RRMM患者中使用D-Vd方案。

Lingzhi Yan[38]等报道3例接受同种异体CART的患者在2个月内出现疾病进展。这些结果证明了序贯输注在RRMM中的初步耐受性和疗效，并提出了适用于建立多种CART治疗的简单安全的设计。

2021年EHA庄俊玲教授报道了骨髓瘤维持治疗国内多中心前瞻性研究（Poster EP 1050）结果，研究方案为伊沙佐米vs来那度胺vs伊沙佐米联合来那度胺用于MM维持治疗，伊沙佐米单药组（I）入组37例患者，来那度胺单药组（R）入组28例患者，伊沙佐米联合来那度胺双药组（IR）共入组20例患者，三组中位随访时间分别是4.0个月、8.5个月和4.6个月。两组基线基本匹配，R组患者接受移植的比例更高、有超过一种高危细胞遗传学异常的比例也更低新药ATG-010（Selinexor）、硼替佐米和地塞米松（SVd）方案与硼替佐米和地塞米松（Vd）方案在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）受试者中安全性与有效性的随机对照、多中心、开放性III期临床研究。

庄俊玲教授正在进行伊沙佐米、来那度胺和联合用药用于 NDMM 患者的维持治疗相关IIS研究。目前国内还有很多Car-T相关探索性研究：张路教授进行德car-T临床研究，BCMA 指导的 CAR-T 细胞治疗 r/r 多发性骨髓瘤受试者的研究；周道斌教授进行的 CAR-T临床研究，IM21 Car-t 细胞在复发性或难治性 BCMA阳性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。

5.造血干细胞移植

造血干细胞移植（HSCT）是治愈血液恶性肿瘤的根治方法之一，适应症包括急/慢性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）、淋巴瘤及骨髓瘤等[39-41]。来自中国骨髓移植登记组（CBMTRG）2020年数据显示，2020年共有170家医院进行了登记，较2019年新增21家，共完成13,415例HSCT，HSCT的快速增长得益于移植技术的不断完善及供者的可选择性增多，自2013年以来，单倍体造血干细胞移植（HID-HSCT）数量逐年增加，HID逐步成为中国供者的最主要来源，距离“人人有供者”更近一步。即使经过疫情，2020年各病种移植例数总体仍呈上升趋势。中国大多数HID-HSCT都采用中国原创的“北京方案”及其改良方案[42]。

由于HSCT技术的不断进步成熟完善。尽管高龄、高危和移植合并症指数高的患者比例增加，但移植相关非复发死亡率（NRM）呈下降趋势。随着中国移植技术体系的不断完善，HID-HSCT在各种良、恶性血液疾病的优势也逐渐显现。

近年来，全国各地HSCT中心如苏州、浙江、广州、武汉、福建和重庆等证实HID-HSCT治疗造血系统恶性肿瘤的疗效、安全性和可行性，并着力于优化HID-HSCT技术。苏州大学第一附属医院比较HID-HSCT相比免疫抑制治疗（IST）治疗重型再生障碍性贫血（SAA）， 4年无失败生存率（FFS）提高近30%，且患者生存质量评分也得到显著改善[43]。

BMTRG的资料显示，2019年全国1253例接受HSCT的SAA患者中单倍型移植占比超过一半[44]。浙江大学医学院附属第一医院团队通过低剂量ATG去除移植物中T细胞后进行HID-HSCT，显著改善了高危白血病患者的预后[45]。

此外，南方医科大学证实，骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多（MDS-EB）早期移植患者获益显著[46]。陆军军医大学第二附属医院团队着力于“重塑造血微环境”的HSCT技术体系，从提高安全性和疗效全面提升HSCT疗效。通过表观遗传学药物与免疫调控相结合使患者生存延长[47-49]。上述研究涉及的中国方法均被写入中国指南，并于2021年发表于Journal Of Hematology And Oncology，为世界提供中国经验[50]。

复发仍是HSCT失败的主要原因之一。据CBMTRG数据报道复发在移植后的100 d内、100 d后的死亡原因中分别占30%、60%左右。为了进一步降低复发率，北京大学人民医院团队采取G-CSF动员的外周血PB联合小剂量免疫抑制剂，建立的以微小残留病（MRD）及移植物抗宿主病（GVHD）为指标的改良供者淋巴细胞输注（DLI）复发预防体系（modified DLI, mDLI），显著降低了患者复发，从而提高移植疗效[51，52]。

陆军军医大学第二附属医院研究表明，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合小剂量去甲基化药物地西他滨（DAC）作为AML/MDS移植后的维持治疗，能明显提高GVL，从而降低复发，并能降低GVHD发病率[48]。针对带有特殊突变的预后不良患者，开展的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于Ph+ALL患者移植后维持治疗也获得成功[53]。对于FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）突变患者，南方医科大学团队牵头的确证性研究表明索拉非尼维持治疗可显著降低其复发率且耐受[54]。

植入失败（PGF）是移植后面临的挑战之一，浙江大学附属第一医院团队在证实PGF的发生可能与供者特异性抗HLA抗体（DSA）有关后[55]，北京大学人民医院团队采用利妥昔单抗（RTX）清除DSA，从而促进植入，降低植入失败率[56]。对于首次移植后植入失败的患者，使用来自不同供体的氟达拉滨/环磷酰胺方案进行第二次单倍体HSCT是一种有效的挽救治疗措施[57]。此外，对PGF患者骨髓微环境认识的不断深入为HSCT后促进PGF个体造血再生提供了新的治疗策略。预防性口服N-乙酰-l-半胱氨酸（NAC）可通过修复骨髓造血微环境从而安全有效地改善造血和巨核细胞生成[58, 59]。

GVHD是移植后的一大并发症，发病率均在50%左右[60]。为了更精确地预测HSCT后GVHD的严重程度，陆军军医大学第二附属医院通过监测6个生物标志物组合辅助诊断aGVHD并评估cGVHD严重程度[61, 62]。

此外，北京大学人民医院团队研究表明同种异体移植物BM中CD4/CD8比值及NK细胞和单核细胞髓源性抑制细胞（M-MDSCs）绝对值在急性GVHD的发生中起重要预测作用[63-65]。他们在进一步研究中发现ATG联合低剂量PT-Cy可通过促进调节性T细胞（Treg）重建降低GVHD发生率并成功实现了临床转化，并通过系列临床试验找到最佳治疗剂量[66, 67]。

上海交通大学医学院附属瑞金医院通过II期临床研究确证了PT-Cy联合他克莫司和小剂量ATG预防GVHD的效果，降低复发率的同时[68]。除调整方案外，细胞治疗在预防GVHD方面也显示出了重要的意义。

陆军军医大学第二附属医院团队进行了脐带来源间充质基质细胞（HUCMSCs）预防慢性GVHD的II期多中心临床试验，结果显示HUCMSCs输注能显著降低GVHD的发病率，且不增加复发风险[69]。对于慢性GVHD治疗，一线治疗首选激素，但治疗有效率约50%[70]。

在二线治疗方面，浙江大学附属第一医院团队及苏州大学第一附属医院团队均表明芦可替尼治疗激素耐受慢性GVHD（SR-cGVHD）具有良好的耐受性和安全性[71, 72]。陆军军医大学第二附属医院团队采用西罗莫司联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗激素难治型慢性GVHD（SR-cGVHD）取得了较好的疗效，且副作用相对较轻，适合慢性GVHD的长期治疗[73]。

此外，脐带血移植（UCBT）作为另一种供者来源，安徽医科大学附属安徽省立医院团队证实相比UMD-HSCT不使用ATG时总生存相同，慢性GVHD发病率更低[74]。此外针对不适合做移植的老年患者，不追求完全植入的老年患者，微移植(Microtransplantation, MST)利用可控的半相合GVL效应达到了有安全保证的抗肿瘤能力[75, 76] 

近十余年来，中国学者为HSCT技术的发展尤其是HID-HSCT体系的健全完善做出了重要贡献。近年在ASH及EHA等学术大会的发言比例也逐年上升，中国的HID-HSCT治疗体系也逐渐被世界接受用于解决供者短缺问题。

中国日渐丰富的移植对于不同类型血液系统疾病研究结果同样掷地有声，对血液学发展产生了深远影响。此外，在全国多个HSCT中心的共同努力下，具有中国特色的移植体系汇聚了来自全国各单位学者的智慧结晶。中国的移植术式标准化、并发症管理规范化也依托指南及专家共识的逐步丰富日益完善。由此帮带可进行移植的医学中心数目稳步上升，移植疗效稳步提升，并发症处理手段也得以丰富，最终使血液病患者获得生存获益。

但是目前层出不穷的新药也时刻冲击着传统治疗方式的地位，如何进一步有机结合提升患者获益将是下一个挑战。

6.CAR-T细胞疗法的新进展

6.1 CAR-T工程化改造提高CAR-T细胞治疗效果

截止2021年3月，1100余项CAR-T临床研究在世界各地进行，其中中国在研项目近600项，中国CAR-T临床研究占据了全世界的半壁江山。目前已经进入临床试验阶段的有CD19 CAR-T、BCMA CAR-T、供者CD19 CAR-T细胞疗法。基于不同的研究方向，各个项目在细胞治疗运用于难治、复发血液肿瘤方面各有特色，相关研究多次在ASH、EHA、ASCO等大会上被选为口头汇报并发表于Nature Medicine、Journal Of Clinical Oncology、Journal of Hematology & Oncology、Leukemia、Lancet Hematology、Clinical Cancer Research等期刊上，在细胞治疗领域发出了中国声音，提供了中国方案。 

在CAR-T工程化改造方面，中国学者针对CAR-T细胞治疗首次缓解率高，但疗效持续时间短的临床现状，改造鼠源结构域为人源结构域以升级免疫耐受的方式提高CAR-T细胞治疗效果；中国医学科学院血液学研究所血液病医院、武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院、徐州医科大学附属医院分别发起的人源化CD19及BCMA CAR-T细胞疗法用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤的临床研究克服了部分患者鼠源CAR-T治疗后短期复发的问题，其相关研究结果被选为ASH口头汇报，相关文章发表于知名期刊Nature Medicine、Lancet Hematology上[77, 78]，为临床问题提供了有效解决途径。

为了进一步克服肿瘤微环境抑制导致的CAR-T细胞失活，浙江大学医学院附属第二医院通过工程化改造实现了免疫检查点抑制信号向激活信号转化的新型CAR-T细胞疗法，相关研究发表于 Journal of Hematology & Oncology、Clinical Cancer Research[79, 80]，为细胞治疗联合免疫检查点疗法提供经验。

6.2 CAR-T细胞疗法预处理方案及预后预测

中国专家在CAR-T细胞疗法的预处理方案及预后预测等方面进行了相关的基础研究及临床转化研究，其中包括：上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科团队在CAR-T细胞治疗预后生物标志物及免疫微环境监测的研究发表在Clinical Cancer Research上[81]，中国人民解放军总医院团队通过去甲基化药物地西他滨回输前刺激CAR-T细胞以增强抗肿瘤活性的机制研究与苏州大学第一附属医院团队就添加小剂量地西他滨作为预处理治疗方案增强CAR-T，细胞疗效作出的临床探索，均为免疫调节药物强化CAR-T细胞治疗疗效的理论提供了有力支撑，其研究分别发表于                   Nature Communication、Bone Marrow Transplant[82, 83]。

6.3 CD19 CAR-T联合其他靶点CAR-T细胞治疗可有效减少复发提高疗效

CD19 CAR-T细胞是目前公认的、应用最广泛的CAR-T产品，CAR-T细胞治疗的大部分改进是在CD19 CAR-T细胞的临床实践中实现的。而CD19靶点丢失是肿瘤细胞逃避有效免疫疗法的常见机制，同时针对多个靶点进行治疗可有望减少复发。 

在今年报道的一项开放性单臂I/II a期临床试验中，中国人民解放军总医院通过输注tandem CD19/CD20 CAR-T 对87名r/r NHL患者进行了治疗，总体缓解率（ORR）达到了78%，中位无进展生存期（PFS）达27.6个月，仅有10%的患者发生了3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）[84]。此外，今年的ASCO大会中上海市同济医院口头报道了， CD20/CD19 双特异性 CAR-T细胞对r/r NHL患者具有良好的疗效，在纳入研究的25例患者中，ORR达到了92%，84%的患者完全缓解（CR），在5.3的中位随访期内，76%的患者依然保持CR[85]。 

在同年的另一项口头报告中，上海市同济医院报道针对以前CD19 CAR-T失败的r/r NHL患者，再次进行CD20 CAR-T细胞治疗对该类型患者依然有效并且安全可控。该研究纳入7例患者，ORR达到了100%，71.4%的患者完全缓解（CR）。仅有一名患者发生了3级以上的CRS，其在通过托珠单抗和糖皮质激素治疗后也得到了控制[86]。 

华中科技大学附属协和医院团队及浙江大学附属第一医院团队开展双靶点BCMA-CD38 CAR-T细胞治疗MM及双靶点CD22-CD19通用CAR-T细胞治疗ALL的相关工作多次在ASCO等会议做汇报，研究发表于Journal of Hematology & Oncology、Clinical Cancer Research[87, 88]，在探索双靶点CAR-T细胞疗法的临床转化领域走在前列。

6.4 BCMA CAR-T细胞对多发性骨髓瘤（MM）疗效显著

中国在BCMA CAR-T细胞治疗领域中站在世界领先的位置，目前关于BCMA CAR-T细胞的临床疗效成果报道中，全球约半数来源于中国，并且显示出了对MM的良好疗效。在2021年的ASCO会议上，郑州大学附属肿瘤医院报道了34例r/r MM患者，在接受了BCMA CAR-T细胞治疗后，ORR达到了88.2%，55.9%的患者达到CR，中位PFS有12.1个月，并且在随访2年后，依然有部分患者保持CR[89]。 

在2021年的ASH会议上，华中科技大学附属同济医院口头报道了BCMA CAR-T细胞的疗效，在一项1/2期的多中心临床试验中，有71例R/R MM患者接受了BCMA CAR-T细胞输注，总体缓解率达到94.4%，超过50.7%的患者达到完全缓解[90]。在另一项I期临床试验中，华中科技大学同济医学院附属协和医院对BCMR CAR-T细胞的疗效也进行了报道，在26例r/r MM的患者中，ORR达到了87%，有52%的患者CR，且56%的患者的髓外浆细胞瘤完全消除，中位PFS 17.2个月[91]。

6.5 对CAR-T治疗新靶点的探索

目前CAR-T疗法主要用于B细胞肿瘤，但最近中国学者发现CAR-T细胞疗法对于T细胞肿瘤同样拥有良好的疗效。2021年10月，北京博仁医院报道了供体来源的CD7 CAR-T细胞疗法也可用于R/R T-ALL患者的治疗，共计20例患者接受了输注，90% （18/20）的患者达到完全缓解，并且在中位数6.3个月的随访时间里，依然有75%（15/20）的患者保持缓解[92]。 

随后在2021年ASH的大会中，陆道培医院也口头报道了其使用供体来源的CD7 CAR-T细胞对T-LBL患者，以及自体来源的CD7 CAR-T细胞对T-ALL患者的疗效。共计8例R/R T-LBL接受了CD7 CAR-T细胞治疗，在有骨髓侵犯的5例患者中，所有患者都达到了骨髓MRD阴性；而在有髓外包块的7例患者中，4例患者包块完全消失，2例患者尽管包块较大，但仍达到了部分缓解[93]。 

14例R/R T-ALL的患者接受了CD7 CAR-T细胞的治疗，92.9%（13/14）的患者达到了完全缓解（4/14），或伴血液学不完全恢复的完全缓解（9/14）[94]。针对难治、复发性AML，苏州大学第一附属医院江苏省血液病研究所采用率先采用CD38 CAR-T细胞疗法进行治疗。西部战区总医院研究的CLL1-CD33双靶点复合CAR-T疗法在ASH、ASCO上进行了口头发言，其研究结果发表于Journal Of hematology & Oncology[95]。

6.6 CAR-T细胞疗法自体造血干细胞移植（auto-SCT）结合可提高疗效

造血干细胞移植是根治恶性血液病的有效手段，将CAR-T细胞治疗与造血干细胞移植相结合，不仅可以在移植前用于清扫CR患者的残留病灶，降低难治复发患者的肿瘤负荷，也可用于对移植后复发或进展患者进行挽救治疗，另外CAR-T细胞还可作为巩固或维持治疗，降低高危患者的移植后复发风险。 

2021年，华中科技大学附属同济医院报道将CAR-T细胞疗法与auto-HSCT结合治疗R/R B-NHL的结果，42例患者在行auto-SCT后接受了CD19/22 CAR-T细胞的输注，ORR达90.5%，并且有81%的患者CR，2年的无进展生存率达83.3%，并且在接受CAR-T细胞输注3个月后，仍有97.1%和68.6%的患者体内能检测到CD19 CAR-T细胞和CD22 CAR-T细胞的存在[96]。 

在2021年的ASH会议上，华中科技大学附属同济医院口头报道进一步报道了CAR-T细胞疗法与auto-SCT相结合的疗效，该报道首次证明了CAR-T对伴TP53突变的r/r B-NHL治疗也依然有效，并且联合auto-SCT可进一步改善这些患者的生存。在这项研究中，共计纳入94例患者（60例伴TP53突变或缺失）。研究发现，伴或不伴TP53突变的患者接受CAR-T细胞治疗的DOR、PFS和OS相似；伴TP53突变的单纯CAR-T细胞治疗组患者估计24个月的PFS和OS率为48.4%和56.3%，而CAR-T细胞联合auto-SCT治疗组患者的PFS与OS率分别为77.5%和89.3%，生存率得到了显著提高[97]。这也是全世界第一个针对TP53突变的r/r B-NHL患者的研究，为这类患者的治疗提供了一种新的解决方案。 

北京博仁医院也同样在这次ASH大会上口头汇报了其成果，对auto-HSCT联合人源CD20/22 CAR-T细胞治疗鼠源CD19 CAR-T细胞治疗失败后的r/r B-NHL患者进行了探索，这项研究纳入了12例患者，在BEAM方案预处理后行auto-HSCT联合CAR-T细胞进行治疗，中位随访266天，75%患者存活，58.3%的患者达到完全缓解，移植后9个月，患者的OS和PFS率分别为71.3%和66.6%，显示出良好的疗效，为初次鼠源CAR-T细胞治疗失败的患者提供新的治疗方向[98]。

6.7 将CAR-T细胞治疗融入现有治疗体系的探索

将CAR-T细胞治疗与化疗、放疗联合，可以为CAR-T细胞提供扩增的空间、有效清除Treg等免疫抑制细胞、克服肿瘤微环境阻隔、促进T细胞浸润能力等；而与免疫检查点抑制剂或其它靶向药物（如伊布替尼、来那度胺、西达本胺等）联合，有可能直接提高CAR-T细胞抵抗免疫抑制微环境的能力，促进CAR-T细胞增殖，降低CRS风险，而且对内源免疫系统抗肿瘤功能的发挥也有帮助作用。 

在2021年7月，天津市第一中心医院报道了CAR-T联合化疗的疗效，在这项临床试验中，52名R/R DLBCL被纳入研究，有25名高肿瘤负荷的患者在输注CAR-T之前先用化疗减轻其肿瘤负荷，试验结果显示，与未接受化疗的减轻肿瘤负荷的患者相比，接受联合治疗后，尽管其初始肿瘤负荷较高，但该部分患者仍能够取得和低负荷患者相近的疗效和预后[99]。 

同年于ASH会议中，浙江大学医学院附属第二医院报道了其将CD19 CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂PD-1单抗联合应用治疗的初步结果，7例R/R DLBCL的患者接受了治疗和评估，在3个月的随访中，5例患者在接受治疗后缓解，其中4例患者完全缓解，为进一步完善现有CAR-T细胞治疗体系及其未来的发展方向提供了新的思路[100]。

6.8 减少CAR-T疗法相关并发症

随着CAR-T细胞疗法的不断发展，中国学者们也逐渐发现，不仅CAR-T细胞疗法自身的改进对于患者的疗效及预后有着重要作用，而且与CAR-T细胞治疗相伴的严重并发症，诸如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、脱靶效应、感染等，也限制了CAR-T细胞疗法的临床应用，如何控制好CAR-T细胞疗法相伴的并发症同样会对患者的预后有着关键的影响。

针对乙肝患者的特殊情况中国多中心专家经过分析多中心病历完善治疗流程，北京人民医院北京大学血液病研究所针对Ph+ ALL采用单倍体移植模式清除患儿CAR-T治疗后残留病，华中科技大学附属同济医院提出CD19、CD22 CAR-T细胞贯续输注治疗双打击及CAR-T细胞治疗结合自体移植以克服TP53基因突变带来的不良预后，新桥医院血液病医学中心开展了供者CAR-T细胞疗法可以用于治疗移植后复发B细胞ALL，相关研究发表于Clinical Cancer Research、Leukemia[101-103]。 

对于如何控制CAR-T细胞治疗后感染的问题，华中科技大学附属同济医院通过研究将mNGS联合传统的病原检测手段对围CAR-T细胞治疗期间反复发热的病人体内病原进行检测，同时并对围CAR-T期反复发热病人的感染特点进行了总结。研究发现，mNGS技术联合传统的病原学检测可显著提高围CAR-T期发热病人病原检出率，其中总体检出率提高到77.45%、病毒检出提高72.55%、细菌检出提高到26.47%、真菌检出提高到9.80%。初次感染事件发生的时间中位数为CAR-T细胞输注后第5天，且80%的初次感染发生在CAR-T细胞输注后15天内，细菌感染比真菌感染更常见，而病毒感染最为普遍[104]。   

在指南/专家共识撰写方面，在中国研究型学会生物治疗专委会及细胞研究与治疗专委会的带领下，由韩卫东教授组织总结中国前期临床研究经验撰写出中国首个《CAR-T治疗NHL毒副作用临床管理专家共识》和《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》以规范CAR-T治疗相关毒副作用及临床防控管理。

【主编】

周剑峰

【副主编】

邱录贵

李建勇

纪春岩

陈协群

高春记

徐   卫

张   曦

【编委】（按姓氏拼音排序）

安   刚

黄   亮

魏   辉

王   迎

易树华

参考文献

[1]Tilly H, Morschhauser F, Sehn L H, et al. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma[J]. Blood, 2021,138(Supplement 2):1.

[2]Zhang M, Xu P, Wang L, et al. GENETIC SUBTYPE GUIDED RITUXIMAB-BASED IMMUNOCHEMOTHERAPY IMPROVES OUTCOME IN NEWLY DIAGNOSED DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA: FIRST REPORT OF A RANDOMIZED PHASE 2 STUDY[J]. Hematological Oncology, 2021,39(S2).

[3]Dickinson M, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab Monotherapy Provides Durable Responses after Fixed-Length Dosing in Relapsed/Refractory (R/R) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) Patients (pts)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):2478.

[4]Phillips T, Dickinson M, Morschhauser F, et al. Glofitamab Step-up Dosing Induces High Response Rates in Patients (pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL), Most of Whom Had Failed Prior Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi) Therapy[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):130.

[5]Morschhauser F, Carlo-Stella C, Dickinson M, et al. Glofitamab As Monotherapy and in Combination with Obinutuzumab Induces High Complete Response Rates in Patients (pts) with Multiple Relapsed or Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):128.

[6]Yan G, Zhang Y, Wang X, et al. Novel Induction Therapy for Newly Diagnosed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (ENKTL) Treated By Anti-PD-1 Antibody Plus Histone Deacetylase Inhibitor Followed By P-GemOx Regimen[J]. Blood, 2021,138:137.

[7]Xu W, Xia Y, Wang L, et al. Autologous Stem Cell Transplantation after Conditioning with Chidamide Plus Carmustine, Etoposide, Cytarabine, and Cyclophosphamide (Chi-BEAC) for Treatment of High-Risk and Relapsed/Refractory Aggressive Lymphoma: Multi-Center, Single-Arm, Open-Label Phase II Clinical Trial[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):660.

[8]Locke F L, Miklos D B, Jacobson C A, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2021,386(7):640-654.

[9]Bishop M R, Dickinson M, Purtill D, et al. Second-Line Tisagenlecleucel or Standard Care in Aggressive B-Cell Lymphoma[J]. New England Journal of Medicine, 2021,386(7):629-639.

[10]Roschewski M, Longo D L, Wilson W H. CAR T-Cell Therapy for Large B-Cell Lymphoma — Who, When, and How?[J]. New England Journal of Medicine, 2021,386(7):692-696.

[11]Stein E M, DiNardo C D, Fathi A T, et al. Updated Survival and Response Analyses from a Phase 1 Study of Ivosidenib or Enasidenib Combined with Induction and Consolidation Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed AML with an IDH1 or IDH2 Mutation[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):1276.

[12]Wang H, Mao L, Xie W, et al. Venetoclax Combined with Daunorubicin and Cytarabine (DAV) As Induction Therapy in De Novo Young Adult Acute Myeloid Leukemia[J]. Blood, 2021,138:2334.

[13]Lachowiez C, DiNardo C D, Takahashi K, et al. Venetoclax Combined with FLAG-IDA Induction and Consolidation in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia[J]. Blood, 2021,138:701.

[14]Reville P K, Kantarjian H, Borthakur G, et al. Phase II Study of Venetoclax Added to Cladribine (CLAD) and Low Dose AraC (LDAC) Alternating with 5-Azacytidine (AZA) in Older and Unfit Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia (AML)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):367.

[15]Wang E S, Montesinos P, Minden M D, et al. Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Gilteritinib and Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia in Patients Ineligible for Intensive Induction Chemotherapy[J]. Blood, 2021,138:700.

[16]Montesinos P, Recher C, Vives S, et al. AGILE: A Global, Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Ivosidenib + Azacitidine Versus Placebo + Azacitidine in Patients with Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia with an IDH1 Mutation[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):697.

[17]Yilmaz M, Kantarjian H, Short N J, et al. Hypomethylating Agent (HMA) Therapy and Venetoclax (VEN) with FLT3 Inhibitor "Triplet" Therapy Is Highly Active in Older/Unfit Patients with FLT3 Mutated AML[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):798.

[18]Wang J, Jiang B, Li J, et al. Gilteritinib Versus Salvage Chemotherapy for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Phase 3, Randomized, Multicenter, Open-Label Trial in Asia[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):695.

[19]Perl A E, Larson R A, Podoltsev N A, et al. Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial[J]. Blood, 2022:2021011583.

[20]DiNardo C D, Stein E M, de Botton S, et al. Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML[J]. New England Journal of Medicine, 2018,378(25):2386-2398.

[21]Daver N, Perl A E, Maly J, et al. Venetoclax in Combination with Gilteritinib Demonstrates Molecular Clearance of FLT3 mutation in Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):691.

[22]Short N J, DiNardo C D, Daver N, et al. A Triplet Combination of Azacitidine, Venetoclax and Gilteritinib for Patients with FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Results from a Phase I/II Study[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):696.

[23]Brunner A M, Esteve J, Porkka K, et al. Efficacy and Safety of Sabatolimab (MBG453) in Combination with Hypomethylating Agents (HMAs) in Patients (Pts) with Very High/High-Risk Myelodysplastic Syndrome (vHR/HR-MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML): Final Analysis from a Phase Ib Study[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):244.

[24]Daver N, Konopleva M, Maiti A, et al. Phase I/II Study of Azacitidine (AZA) with Venetoclax (VEN) and Magrolimab (Magro) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Older/Unfit or High-Risk Acute Myeloid Leukemia (AML) and Relapsed/Refractory (R/R) AML[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):371.

[25]Zhang H, Bu C, Peng Z, et al. The efficacy and safety of anti-CLL1 based CAR-T cells in children with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: A multicenter interim analysis.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39:10000.

[26]Qian J, Shi D, Li Z, et al. Updated Safety and Efficacy Results of Phase 1 Study of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABL Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):311.

[27]Réa D, Mauro M J, Boquimpani C, et al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs[J]. Blood, 2021,138(21):2031-2041.

[28]Yan Y, Qin X, Liu J, et al. Clonal phylogeny and evolution of critical cytogenetic aberrations in multiple myeloma at single-cell level by QM-FISH[J]. Blood Advances, 2022,6(2):441-451.

[29]藏美蓉, 刘兰婷, 邓书会, 等. Cdc37在多发性骨髓瘤中的表达及其参与骨髓瘤细胞增殖的研究[J]. 中国实验血液学杂志, 2021,29(05):1522-1527.

[30]Kuang C, Zhu Y, Guan Y, et al. COX2 confers bone marrow stromal cells to promoting TNFα/TNFR1β-mediated myeloma cell growth and adhesion[J]. Cellular Oncology, 2021,44(3):643-659.

[31]Xie Z, Xu Y, Wei X, et al. Four and a Half LIM Domains Protein 2 Mediates Bortezomib-Induced Osteogenic Differentiation of Mesenchymal Stem Cells in Multiple Myeloma Through p53 Signaling and β-Catenin Nuclear Enrichment[J]. Frontiers in Oncology, 2021,11.

[32]Li Y, Liu Y, Yin P, et al. MRI-Based Bone Marrow Radiomics Nomogram for Prediction of Overall Survival in Patients With Multiple Myeloma[J]. Frontiers in oncology, 2021,11:709813.

[33]Yao Y, Sui W, Liao A, et al. Comprehensive geriatric assessment in newly diagnosed older myeloma patients: a multicentre, prospective, non-interventional study[J]. Age and Ageing, 2022,51(1):b211.

[34]Xing L, Wang S, Liu J, et al. OAB-021: BCMA-specific ADC MEDI2228 and Daratumumab induce synergistic myeloma cytotoxicity via enhanced IFN-driven innate immune responses and expression of CD38 and NKG2D ligands[J]. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2021,21:S13-S14.

 [35]Wang D, Wang J, Hu G, et al. A phase 1 study of a novel fully human BCMA-targeting CAR (CT103A) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J]. Blood, 2021,137(21):2890-2901.

 [36]Qi J, Lv X, Chen J, et al. TNF-α increases the risk of bleeding in patients after CAR T-cell therapy: A bleeding model based on a real-world study of Chinese CAR T Working Party[J]. Hematological oncology, 2021,40.

[37]Weisel K, Spencer A, Lentzsch S, et al. Daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma: subgroup analysis of CASTOR based on cytogenetic risk[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020,13(1):115.

[38]Yan L, Qu S, Shang J, et al. Sequential CD19 and BCMA-specific CAR T-cell treatment elicits sustained remission of relapsed and/or refractory myeloma[J]. Cancer Medicine, 2021,10(2):563-574.

[39]Pei X, Huang X. New approaches in allogenic transplantation in AML[J]. Semin Hematol, 2019,56(2):147-154.

[40]Gratwohl A, Baldomero H, Aljurf M, et al. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective[J]. JAMA, 2010,303(16):1617-1624.

[41]Pei X, Huang X. New approaches in allogenic transplantation in AML☆[J]. Seminars in Hematology, 2019,56(2):147-154.

[42]Li Y, Wang N, Li L, et al. Haploidentical Transplantation with Modified Post-transplantation Cyclophosphamide for Patients with Primary Aplastic Anemia: A Multicenter Experience[J]. Transplant Cell Ther, 2021,27(4):331.

[43]Liu L, Zhang Y, Jiao W, et al. Comparison of efficacy and health-related quality of life of first-line haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with unrelated cord blood  infusion and first-line immunosuppressive therapy for acquired severe aplastic anemia[J]. Leukemia, 2020,34(12):3359-3369.

[44]Xu L P, Lu P H, Wu D P, et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity in China 2019: a report from the Chinese Blood and Marrow Transplantation Registry Group[J]. Bone Marrow Transplant, 2021,56(12):2940-2947.

[45]Luo Y, Xiao H, Lai X, et al. T-cell-replete haploidentical HSCT with low-dose anti-T-lymphocyte globulin compared with matched sibling HSCT and unrelated HSCT[J]. Blood, 2014,124(17):2735-2743.

[46]Chen Y, Huang F, Xuan L, et al. Upfront transplantation may have better outcomes than pretransplant cytoreductive therapy for treating patients with MDS-EB-1 or MDS-EB-2[J]. Int J Cancer, 2021,149(5):1109-1120.

[47]Gao L, Wen Q, Chen X, et al. Effects of priming with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on conditioning regimen for high-risk acute myeloid leukemia patients undergoing  human leukocyte antigen-haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: a multicenter randomized controlled study in southwest China[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2014,20(12):1932-1939.

[48]Gao L, Zhang Y, Wang S, et al. Effect of rhG-CSF Combined With Decitabine Prophylaxis on Relapse of Patients With High-Risk MRD-Negative AML After HSCT: An Open-Label, Multicenter, Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol, 2020,38(36):4249-4259.

[49]Gao L, Liu J, Zhang Y, et al. Low incidence of acute graft-versus-host disease with short-term tacrolimus in haploidentical hematopoietic stem cell transplantation[J]. Leuk Res, 2017,57:27-36.

[50]Zhang X H, Chen J, Han M Z, et al. The consensus from The Chinese Society of Hematology on indications, conditioning regimens and donor selection for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: 2021 update[J]. J Hematol Oncol, 2021,14(1):145.

[51]Wang Y, Chen H, Chen J, et al. The consensus on the monitoring, treatment, and prevention of leukemia relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in China[J]. Cancer Lett, 2018,438:63-75.

[52]Yan C H, Liu Q F, Wu D P, et al. Prophylactic Donor Lymphocyte Infusion (DLI) Followed by Minimal Residual Disease and Graft-versus-Host Disease-Guided Multiple DLIs Could Improve Outcomes after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Refractory/Relapsed Acute Leukemia[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017,23(8):1311-1319.

[53]Gao L, Zhang C, Gao L, et al. Favorable outcome of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a multicenter study in Southwest China[J]. J Hematol Oncol, 2015,8:90.

[54]Xuan L, Wang Y, Huang F, et al. Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2020,21(9):1201-1212.

[55]Zhao Y, Gao F, Shi J, et al. Incidence, Risk Factors, and Outcomes of Primary Poor Graft Function after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2019,25(9):1898-1907.

[56]Chang Y J, Xu L P, Wang Y, et al. Rituximab for desensitization during HLA-mismatched stem cell transplantation in  patients with a positive donor-specific anti-HLA antibody[J]. Bone Marrow Transplant, 2020,55(7):1326-1336.

[57]Sun Y Q, Wang Y, Wang F R, et al. Graft Failure in Patients With Hematological Malignancies: A Successful Salvage With a Second Transplantation From a Different Haploidentical Donor[J]. Front Med (Lausanne), 2021,8:604085.

[58]Kong Y, Wang Y, Zhang Y Y, et al. Prophylactic oral NAC reduced poor hematopoietic reconstitution by improving endothelial cells after haploidentical transplantation[J]. Blood Adv, 2019,3(8):1303-1317.

[59]Huang X J. Overcoming graft failure after haploidentical transplantation: Is this a possibility?[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2021,34(1):101255.

[60]Wang Y, Liu D H, Liu K Y, et al. Long-term follow-up of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T cell depletion for the treatment of leukemia: nine years of experience at a single center[J]. Cancer, 2013,119(5):978-985.

[61]Li X, Chen T, Gao Q, et al. A panel of 4 biomarkers for the early diagnosis and therapeutic efficacy of aGVHD[J]. JCI Insight, 2019,4(16).

[62]Chen T, Li X P, Zhang C, et al. [The clinical observation of serum specific biomarkers in patients with chronic graft-versus-host disease][J]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2019,40(11):948-952.

[63]Lv M, Zhao X S, Hu Y, et al. Monocytic and promyelocytic myeloid-derived suppressor cells may contribute to G-CSF-induced immune tolerance in haplo-identical allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Am J Hematol, 2015,90(1):E9-E16.

[64]Luo X H, Chang Y J, Xu L P, et al. The impact of graft composition on clinical outcomes in unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical hematopoietic SCT[J]. Bone Marrow Transplant, 2009,43(1):29-36.

[65]Zhao X Y, Chang Y J, Xu L P, et al. Association of natural killer cells in allografts with transplant outcomes in patients receiving G-CSF-mobilized PBSC grafts and G-CSF-primed BM grafts from HLA-haploidentical donors[J]. Bone Marrow Transplant, 2009,44(11):721-728.

[66]Wang Y, Wu D P, Liu Q F, et al. Low-dose post-transplant cyclophosphamide and anti-thymocyte globulin as an effective strategy for GVHD prevention in haploidentical patients[J]. J Hematol Oncol, 2019,12(1):88.

[67]Wang Y, Chang Y J, Chen L, et al. Low-dose post-transplant cyclophosphamide can mitigate GVHD and enhance the G-CSF/ATG induced GVHD protective activity and improve haploidentical transplant  outcomes[J]. Oncoimmunology, 2017,6(11):e1356152.

[68]Jiang J L, Gao W H, Wang L N, et al. Post-transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus and Low-Dose ATG as GVHD Prophylaxis for Allogeneic Peripheral Stem Cell Transplantation for Adult Patients With Lymphoid Malignancies: A Single Arm Phase II Study[J]. Front Med (Lausanne), 2021,8:630160.

[69]Gao L, Zhang Y, Hu B, et al. Phase II Multicenter, Randomized, Double-Blind Controlled Study of Efficacy and Safety of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells in the Prophylaxis of  Chronic Graft-Versus-Host Disease After HLA-Haploidentical Stem-Cell Transplantation[J]. J Clin Oncol, 2016,34(24):2843-2850.

[70]Hematopoietic Stem Cell Application Group C S O H, China A F T P. Chinese consensus on the diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease (2021)[J]. Zhonghua xue ye xue za zhi = Zhonghua xueyexue zazhi, 2021,42(4):265-275.

[71]Wu H, Shi J, Luo Y, et al. Evaluation of Ruxolitinib for Steroid-Refractory Chronic Graft-vs-Host Disease After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation[J]. JAMA Netw Open, 2021,4(1):e2034750.

[72]Wang D, Liu Y, Lai X, et al. Efficiency and Toxicity of Ruxolitinib as a Salvage Treatment for Steroid-Refractory Chronic Graft-Versus-Host Disease[J]. Front Immunol, 2021,12:673636.

[73]Zhu W, Feng Y M, Chen T, et al. [The clinical observation of sirolimus combined with calcineurin inhibitors for steroid-resistant/steroid-dependent extensive cGVHD][J]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi, 2020,41(9):716-722.

[74]Tong J, Xuan L, Sun Y, et al. Umbilical Cord Blood Transplantation without Antithymocyte Globulin Results in Similar Survival but Better Quality of Life Compared with Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation for the Treatment of Acute Leukemia-A Retrospective Study in China[J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2017,23(9):1541-1548.

[75]Cai B, Guo M, Ai H. Microtransplantation: clinical applications and mechanisms[J]. Curr Opin Hematol, 2018,25(6):417-424.

[76]Guo M, Chao N J, Li J Y, et al. HLA-Mismatched Microtransplant in Older Patients Newly Diagnosed With Acute Myeloid Leukemia: Results From the Microtransplantation Interest Group[J]. JAMA Oncol, 2018,4(1):54-62.

[77]Yan Z, Cao J, Cheng H, et al. A combination of humanised anti-CD19 and anti-BCMA CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a single-arm, phase 2 trial[J]. The Lancet Haematology, 2019,6(10):e521-e529.

[78]Ying Z, Huang X F, Xiang X, et al. A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy[J]. Nature medicine, 2019,25(6):947-953.

[79]Liang Y, Liu H, Lu Z, et al. CD19 CAR-T expressing PD-1/CD28 chimeric switch receptor as a salvage therapy for DLBCL patients treated with different CD19-directed CAR T-cell therapies[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021,14(1):26.

[80]Liu H, Lei W, Zhang C, et al. CD19-specific CAR T Cells that Express a PD-1/CD28 Chimeric Switch-Receptor are Effective in Patients with PD-L1–positive B-Cell Lymphoma[J]. Clinical Cancer Research, 2021,27(2):473-484.

[81]Yan Z, Li L, Wang W, et al. Clinical Efficacy and Tumor Microenvironment Influence in a Dose-Escalation Study of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma[J]. Clinical Cancer Research, 2019,25(23):6995-7003.

[82]Qu C, Song Y, Yin J, et al. Decitabine may improve CAR-T efficacy in refractory/relapsed acute leukemia patients carrying TP53 alterations[J]. Bone Marrow Transplantation, 2021,56(7):1710-1713.

[83]Wang Y, Tong C, Dai H, et al. Low-dose decitabine priming endows CAR T cells with enhanced and persistent antitumour potential via epigenetic reprogramming[J]. Nature Communications, 2021,12(1):409.

[84]Zhang Y, Wang Y, Liu Y, et al. Long-term activity of tandem CD19/CD20 CAR therapy in refractory/relapsed B-cell lymphoma: a single-arm, phase 1-2 trial[J]. Leukemia, 2022,36(1):189-196.

[85]Liang A, Zhou L, Li P, et al. Safety and efficacy of a novel anti-CD20/CD19 bi-specific CAR T-cell therapy (C-CAR039) in relapsed or refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL).[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39(15_suppl):2507.

[86]Liang A, Ye S, Li P, et al. Safety and efficacy of a novel anti-CD20 chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy in relapsed/refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL) patients after failing CD19 CAR-T therapy.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39(15_suppl):2508.

[87]Mei H, Li C, Jiang H, et al. A bispecific CAR-T cell therapy targeting BCMA and CD38 in relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Journal of hematology & oncology, 2021,14(1):161.

[88]Hu Y, Zhou Y, Zhang M, et al. CRISPR/Cas9-Engineered Universal CD19/CD22 Dual-Targeted CAR-T Cell Therapy for Relapsed/Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2021,27(10):2764-2772.

[89]Han L, Gao Q, Zhou K, et al. The clinical study of anti-BCMA CAR-T with single-domain antibody as antigen binding domain.[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39(15_suppl):8025.

[90]Li C, Wang D, Song Y, et al. A Phase 1/2 Study of a Novel Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT103A) in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):547.

[91]Mei H, Li C, Jiang H, et al. A bispecific CAR-T cell therapy targeting BCMA and CD38 in relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021,14(1).

[92]Pan J, Tan Y, Wang G, et al. Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39(30):3340-3351.

[93]Yang J, Yang X, Liu Y, et al. A Novel and Successful Patient or Donor-Derived CD7-Targeted CAR T-Cell Therapy for Relapsed or Refractory T-Cell Lymphoblastic Lymphoma (R/R T-LBL)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):652.

[94]Yang J, Zhang X, Liu Y, et al. High Effectiveness and Safety of Anti-CD7 CAR T-Cell Therapy in Treating Relapsed or Refractory (R/R) T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (T-ALL)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):473.

[95]Pan J, Tan Y, Wang G, et al. Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021,39(30):3340-3351.

[96]Cao Y, Xiao Y, Wang N, et al. CD19/CD22 Chimeric Antigen Receptor T Cell Cocktail Therapy following Autologous Transplantation in Patients with Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Lymphomas[J]. Transplantation and Cellular Therapy, 2021,27(11):910-911.

[97]Wei J, Xiao M, Mao Z, et al. Outcomes of Relapsed/Refractory Aggressive B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (r/r B-NHL) Patients with TP53 Gene Disruption Treated with CD19/22 Cocktail CAR T-Cell Therapy Alone or Incorporated with Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):94.

[98]Hu K, Yang F, Liu R, et al. Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19-CAR-T Therapy[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):657.

[99]Lyu C, Cui R, Wang J, et al. Intensive Debulking Chemotherapy Improves the Short-Term and Long-Term Efficacy of Anti-CD19-CAR-T in Refractory/Relapsed DLBCL With High Tumor Bulk[J]. Frontiers in Oncology, 2021,11.

[100]Qian W, Zhao A, Liu H, et al. Safety and Efficacy of CD19 CAR-T Cells Co-Expressing IL-7 and CCL19 in Combination with Anti-PD-1 Antibody for Refractory/Relapsed DLBCL: Preliminary Data from the Phase Ⅰb Trial (NCT04381741)[J]. Blood, 2021,138(Supplement 1):3843.

[101]Chen Y, Cheng Y, Suo P, et al. Donor-derived CD19-targeted T cell infusion induces minimal residual disease-negative remission in relapsed B-cell acute lymphoblastic leukaemia with no response to donor lymphocyte infusions after haploidentical haematopoietic stem cell transplantation[J]. British Journal of Haematology, 2017,179(4):598-605.

[102]Wei J, Mao Z, Wang N, et al. Long-term outcomes of relapsed/refractory double-hit lymphoma (r/r DHL) treated with CD19/22 CAR T-cell cocktail therapy[J]. Clinical and Translational Medicine, 2020,10(5):e176.

[103]Hu G, Zhao X, Zuo Y, et al. Unmanipulated haploidentical hematopoietic stem cell transplantation is an excellent option for children and young adult relapsed/refractory Philadelphia chromosome-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia after CAR-T-cell therapy[J]. Leukemia, 2021,35(11):3092-3100.

[104]Nie J, Yang L, Huang L, et al. Infection complications in febrile chimeric antigen receptor (CAR)‐T recipients during the peri‐CAR‐T cell treatment period examined using metagenomic next‐generation sequencing (mNGS)[J]. Cancer Communications, 2022.