【疾病报告】糖尿病后治疗时代，是GLP-1？是长效胰岛素？抑或是数字疗法？

紧跟当下疾病，分析疾病背景，解析主流治疗药物，糖尿病后治疗时代，是GLP-1？是长效胰岛素？抑或是数字疗法？

受高速发展的全球经济、人口、环境和遗传因素共同作用，“富贵病”患者人数呈现惊人的增长趋势，2021年全球约十分之一（5.37亿）的成年人罹患糖尿病，相比2019年，患病人数增幅达16%。

受不断攀升的患病率和持续获批上市的创新药物所驱动，全球糖尿病市场规模逐年上升，2020年已超过600亿美元，5年（2016年~2020年）年复合增长率达3.7%。现有糖尿病治疗药物被划分为两大类别：口服降糖药（非胰岛素）和注射用胰岛素。不同于由传统药物（面世超20年的胰岛素、阿卡波糖和盐酸二甲双胍等）占据主导地位的中国用药格局，在全球畅销降糖药物TOP10名单中，更多的是GLP-1和SGLT-2等新型口服药物。

胰岛素品种陆续受到类似药的冲击，销售额跌破200亿美元，“名声大燥”的GLP-1RA则销量增幅明显，市场规模超130亿美元，两年内有望接替胰岛素，成为最大降糖品类；而跨界明星SGLT-2抑制剂的市场规模也已超60亿美元，随着对患者心肾结局改善的愈加重视，未来将迎来进一步市场放量。

临床上常见亚型需要终生服药，糖尿病治疗药物市场坐拥巨大且远远未被满足的临床需求量，这点各大医药巨头心知肚明，降糖战场的硝烟从未散去……

失控的糖尿病—中国

糖尿病原于胰岛素绝对或相对分泌不足和（或）胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性，是一种以高血糖为主要标志的代谢类慢性疾病，主要分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和其他类型糖尿病。

我国是全球糖尿病第一大国。出自国际糖尿病联盟（IDF）的《世界糖尿病地图（第10版）》显示，过去10年间，我国糖尿病患者人数增加至1.4亿（增幅为56%），预计到2045年，我国患病人数将超过1.75亿。此外，中国每年粗略估计约有500万名新增患者，其中I型糖尿病发病率较低（3.60/10万），而II型糖尿病发病率约为380/10万。

我国「糖尿病前期」患者现状同样不容乐观，2021年约有1.7亿成年人（增长6倍）伴有糖耐量受损（IGT），约有2700万成年人伴有空腹血糖受损（IFG）。

我国糖尿病呈现“一高”（患病率）和“四低”（知晓率、治疗率、控制率和诊断率）的特征，知晓率仅为36.7%，治疗率未达35%，控制率仅达半数，明显低于同期全球中～高等收入国家平均水平。此外，2021年我国约有7283万名成人患者（20-79岁）尚未被确诊。

我国糖尿病用药结构与全球存在明显差异。我国每年用于糖尿病及其各种并发症的直接医疗支出约占国民医疗总支出的13%，其中80%用于并发症的治疗。2021年国内传统降糖药物（胰岛素及其类似物、双胍类、α-糖苷酶抑制剂和磺脲类）市场占比之和超过70%，GLP-1受体激动剂等新型药物由于进入国内市场时间较晚，整体渗透率较低，市场潜力大。

中国药物市场格局—MNC巨头仍盘踞

确保胰岛素“生产链”稳定出货—药物作用机制概览

临床上常见的糖尿病可以分为四种类型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病，发病诱因各不相同，核心症状均为胰岛素分泌严重不足。参照血糖在人体内的循环过程，从关键环节着手，除了“简单粗暴地”外源性补充胰岛素，研发人员成功开发出以下几类降糖药物：

非胰岛素类药物列表

大部分糖尿病患者需要终生服药，群体粘性极高，这一疾病领域是块名副其实的“大蛋糕”， 尽管期间经历胰岛素专项的“灵魂砍价”，中国公立医疗市场【糖尿病用药】销售额呈现持续增长状态，由2017年的456亿元增长到2021年的566亿元。

DPP-4=二肽基肽酶4；ASCVD=动脉粥样硬化性心血管疾病；HF=心力衰竭

尽管目前的糖尿病管理“时髦理念”提出“全面改善心肾结局兼顾血糖控制”，但是美国糖尿病协会（ADA）强调“患者血糖控制仍是疾病管理的核心和基础”。国家通过2021年开展的胰岛素专项集中采购（第六批），加速胰岛素的市场渗透和患者依从性优化进程，42个中标产品的全国医疗机构采购需求总量达2.14亿支（存有50%的院外与非集采市场）。

此次集采降价幅度较为温和，甘李药业、通化东宝和联邦制药等本土药企有多个品种中标，虽然我国胰岛素市场仍由诺和诺德和赛诺菲等MNC企业占据主导地位，但是市场定价受到冲击（以降价40%的策略中标），本土龙头企业获得近万家新准入医疗机构，国产三代胰岛素市占率大幅提升。市场格局已经出现调整，国内全面进入胰岛素仿制药时代。

2型糖尿病在全部患者中的占比达90%以上，并且目前世界各地的患病率呈现急剧增加的趋势，非胰岛素类降糖药作为这部分患者的常用治疗药物，未来具有不错的市场前景。此外，这类降糖药物不仅在糖尿病治疗方面有显著的临床获益，还针对其他疾病产生额外益处（心血管和肾脏的保护作用）。近年来，这样的跨界属性（索马鲁肽治疗阿尔兹海默症）使得这类降糖药的市场份额进一步提升，全球范围内已经能够与胰岛素平分秋色。

老牌“擂主”加码—数字化医疗

诺和诺德、礼来-勃林格殷格翰糖尿病联盟分别凭借索马鲁肽和度拉糖肽，成为糖尿病领域的佼佼者。此外，勃林格殷格翰开发的恩格列净不仅稳坐SGLT2头把交椅，2020年创收38.5亿美元，更是入选2021年WHO基本药物目录。老牌“擂主”赛诺菲的王牌产品甘精胰岛素受类似药的冲击严重，似乎独立难支。不过，疫情期间，赛诺菲所布局的数字化医疗，精准把握市场痛点，率先为患者提供各项急需服务，携手各大互联网医院，并与京东健康糖尿病中心达成合作，共创数字化创新慢病管理模式。

如今，索马鲁肽已正式登陆中国市场，两大巨头在中国即将正式展开新一轮正面交锋……

产品研发进展—国产替代加速

胰岛素集采叠加全球热销的创新降糖药物（DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等）专利陆续到期，以国产胰岛素“三巨头”甘李药业、通化东宝和联邦制药为代表的本土仿制药企业即将迎来产品收获期。随着大量国内仿制药产品开始上市销售，国产替代加速阶段已经全面开启。

不仅仿制药市场竞争呈现白热化状态，国内创新药物的研发同样迎来热潮。在带量采购常态化背景和仿制药一致性评价政策的双重加持下，西格列汀等热门品种均已有超过十款仿制药获批上市，倒逼国内企业迈向Fast-follow甚至“First-in-class”。

除已上市的三款国产1类新药西格列他钠片、贝那鲁肽注射液和聚乙二醇洛塞那肽注射液以外，已有多款候选产品进入中后期研发阶段。例如道尔生物的全球首创靶向GLP-1受体、GCG受体和FGFR1c/Klothoβ的长效三靶点激动剂DR10624已在国外获批临床，为全球同靶点产品中的首款，而华领医药自主研发的多扎格列艾汀则是全球首款提交新药上市申请的葡萄糖激酶激活剂类（GKA）糖尿病治疗药物。

创新药物研发进展

势头十足—前景展望

我国糖尿病用药市场空间广阔。糖尿病长期存在的高血糖特征会导致患者体内的各种组织器官（眼睛、肾脏和心脑血管神经系统等）受到慢性损害，从而引发功能障碍，甚至器官衰竭。作为需要长期用药的慢性疾病，糖尿病及其并发症消耗着大量的医疗资源，给全球健康体系带来巨大的经济负担。随着全球居民可支配收入的快速增长、物质生活条件的改善以及健康意识的不断提高，糖尿病患者为药物付费的意愿及能力得到明显提升，这强有力地推动了降糖药物的研发与商业化进程。

心血管安全性管理药物的临床用药地位显著上升。依据《最新版中国糖尿病防治指南》，在临床常用的8大类降糖药物（二甲双胍、磺脲类促泌剂、格列奈类促泌剂、噻唑烷二酮（TZD）、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂和注射类胰岛素）中，二甲双胍是基石药物（即使患者未见疗效，也是在此基础上添加药物），多机制通路的联合用药已然成为重要治疗手段，尤其是对于有心血管受益的GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等药物的临床地位明显提升。

从糖尿病到更广阔的领域。胰岛素大类未来的看点主要是诺和获得与礼来的长效胰岛素以及口服剂型胰岛素。而GLP-1领域，索马鲁肽和度拉糖肽二分天下，礼来Tirzepatide占得双靶点先发优势，率先占领市场，后劲十足。GLP-1和SGLT2的市场空间在未来几年仍将保持高速增长，并拓展至更广泛适应症领域。

参考资料

1.流行病学数据来源于国际糖尿病联合会

2. Chin J Endocrinol Metab, March 2014, Vol.30，No.3

3. 中国外商投资企业协会研究报告

4. .World Health Organization Model List of Essential Medicines 22nd List (2021)

5. Packer, Milton et al. “Effect of Empagliflozin on Worsening Heart Failure Events in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: EMPEROR-Preserved Trial.” Circulation vol. 144,16 (2021): 1284-1294. 

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