风云际会，看激酶药王BTKi和它的竞争者们

药物销售历史上，总有些药注定会被人津津乐道。

比如，他汀类降脂药立普妥，从2004年销售额超过100亿美元起，成为历史上首个超级重磅药，并连续8年稳坐药王之位直到专利过期。

随后，靶向TNFα的免疫霸主修美乐，从2012年到2020年长达9年的时间里，雄踞药王之位。即使全球性新冠疫情成就了辉瑞mRNA疫苗的368亿美元年销售额，修美乐在2021年依然录得了超高的206.9亿美元销售。不过，修美乐的专利即将到期，明年1月起便会有仿制药陆续涌入美国市场。

若排除新冠用药，下一任药王的称号即将落在肿瘤免疫疗法可瑞达头上（俗称K药）。它自2014年上市以来，销售突飞猛进，短短7年的时间，到2021年销售额就攀升至171.8亿美元。根据最新的二季报，K药在今年上半年以27%的增速，销售了100.52亿美元，可见今年将大概率冲破200亿美元大关。

其实这些新老药王中，立普妥和K药都不是同靶点里首个上市的，而修美乐的主打治疗领域也早有两款药物存在于市场，但它们却都创造了后来者成为最畅销药的销售奇迹。

除肿瘤免疫治疗外，在另一个细分的肿瘤治疗领域——靶向治疗里，近两年也跑出了一个王者，我愿称其为“激酶药王”，BTK抑制剂伊布替尼，2021年销售额97.8亿美元。

从2001年第一款激酶药格列卫上市至今的20年间，陆续获批了约80款激酶抑制剂，但还没有哪个达到伊布替尼的畅销程度。

图1  伊布替尼历年销售与获批适应症（丰硕创投整理） 

伊布替尼于2013年获FDA批准，随着最初几年在淋巴瘤上快速拓展新适应症，销售额持续翻倍。几乎在市场上还没有竞争对手的时候，就把最主要的适应症开发完了，可算是“唯快不破”的践行者。 

所以即使到2017年和2019年，阿卡替尼和泽布替尼相继获FDA批准后，也没有阻碍伊布替尼的高速增长，甚至远超Evaluate Pharma对它的预测。 当年Evaluate Pharma预测伊布替尼能以13.5%的CAGR从2018年持续增长到2024年的95亿美元。现在看来，提前了3年就超过该预测销售值，且CAGR达到22%。由此不难看出靶向类的肿瘤治疗药物拥有强劲的市场爆发力。 

但盛极始衰是规律，2022年Q1，艾伯维负责的美国市场伊布替尼销售同比下降7.5%，强生负责的全球其它市场伊布替尼销售同比下降7.7%。到2022年Q2，强生发布伊布替尼的销售数据，同比和环比均下降了13%之多。 连续两个季度的销售回落对于一个销售额已在高位的药物肯定是不妙的预兆，被瓜分掉的市场不会再回来。这陡升陡降的销售曲线完全不同于心血管、自身免疫等慢病药物的销售曲线，在所有药王都能将销售峰值保持到专利到期之年的情况下，伊布替尼的销售额很可能会在早于专利到期之年，便开始持续下降。 

这应该是由激酶类靶向药物的特有属性和其治疗领域共同决定的。 作为第一代的BTK共价抑制剂，伊布替尼现在面临着阿卡替尼和泽布替尼的共同挑战。虽然后两者的上市时间较晚，但分子的设计本质上没有变化，都是采取与481号半胱氨酸形成共价键的结合模式。但在分子结构上有部分改动，使得选择性有所提升，减少了脱靶效应，从而使药物的安全性优于伊布替尼。例如在房颤或房扑这项心脏毒性指标上，阿卡替尼和泽布替尼的发生率都要更低。 至于有效性，没有什么比头对头结果更有说服力了，而且伊布替尼单药也在2019年被NCCN指南列为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）一线治疗的唯一首选方案。所以，阿卡替尼和泽布替尼想要证明自己赢得市场，必须开展正面对决。 阿卡替尼在2015年开展了关于经治高风险CLL的头对头临床（NCT02477696），去年将结果详细发布在Journal of Clinical Oncology上。533名参与试验的患者在经过40.9个月的随访后，发现阿卡替尼与伊布替尼的mPFS都是38.4个月，没有统计学差异，只是非劣效。 泽布替尼，作为国内首个挑战原研的药品，在2017年率先开了关于WM（华氏巨球蛋白血症）的头对头临床（NCT03053440）。在2019年底通过中位随访19.4个月后，主要终点CR（完全缓解，两组均未达到）和VGPR（非常好的部分缓解），泽布替尼组的VGPR率为28%，伊布替尼组VGPR率为19%，p值0.09，也没有统计学差异，没能达到主要终点。 

除此之外，泽布替尼在2018年也开展了CLL的头对头临床（NCT03734016）。关于主要终点ORR，今年4月公布的数据显示，泽布替尼组ORR为80.4%，伊布替尼组ORR为72.9%，双侧p值0.0264，显示出优效性。但是我们更期待良好的ORR能转化成PFS，甚至是OS。其中PFS数据预计将于今年下半年读出，OS则需要更长的时间才能看到结果。 根据文献数据，按推荐剂量给药后到下次给药前，在外周血和淋巴结中观察到泽布替尼对BTK的占有率几乎达到100%，而伊布替尼在外周血中BTK占有率为90%，意味着泽布替尼对BTK的作用可能更加完全和持续。

因为BTK恢复活性很快，可能不到30分钟的未被占据就足以将异常信号传导。所以随着时间的延长，泽布替尼有希望带来更深度的缓解。这在今年6月份更新的WM头对头数据中有所体现，CR+VGPR率，泽布替尼组为36%，伊布替尼组为22%，p值0.02，有了统计学上的差异。 虽然有理由期待泽布替尼给我们带来更多的惊喜，但也不能轻视伊布替尼的实力。今年发布在Blood Advances上的论文，向我们展示了伊布替尼一线治疗CLL中位随访长达82.7个月的结果，7年OS率依然高达78%。 这就是激酶靶向药的特点，可以根据靶标结构进行非常理性的结构设计和优化，所以同代药物做出有效性差异是较困难的。若是在进入市场的时间上相差过久，市场拓展也会比较困难。 而且考虑到肿瘤治疗的靶向药物通常会产生的耐药问题（BTK已算耐药率较低），很多药企早已布局新一代的非共价结合BTK抑制剂，能同时靶向野生型和伊布替尼耐药C481S突变型，其中进展最快的有礼来的LOXO-035，目前已处于滚动提交NDA中。如果再像三代EGFR-TKI奥希替尼那样，证明前线治疗也比一代药有优效性，届时所有当前已上市的BTK抑制剂的市场份额将整体开始缩小。 图2 泽布替尼和阿卡替尼的历年销售额与获批适应症（丰硕创投整理） 

不过目前市场是安全且有利的，随着泽布替尼和阿卡替尼用更多的临床数据来证明自己，它们的全球销售额开始加速提升。2021年，阿卡替尼录得12.38亿美元的销售收入，同比增速137%；泽布替尼录得2.18亿美元的销售收入，同比增速419%。

图3 全球BTK抑制剂市场规模预测 

据弗若斯特沙利文的预测，假设全球BTK市场在2024年前以22.9%的速度，2024年后以7.3%的速度增长，到2026年时市场规模将达219亿美元。不过从2020年和2021年实际的销售情况来看，目前的市场增速大约只在13%左右，而且鉴于赛诺菲的BTK实验药物（Rilzabrutinib和Tolebrutinib）已经两度在自身免疫病的3期临床中失利，我们可能暂时需要对市场的估计保守一些。如果2026年市场空间在170-190亿美元之间，泽布替尼的全球销售有望超过25亿美元。 有价值的药物终会得到市场的认可，就像伊布替尼，尽管它有选择性、耐受性等等这样那样的不足，但不妨碍它成为一代激酶药王。风云际会，你争我夺，好药就应该到更广阔的天地去。

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