【财经说药】OCA新分析数据出炉，临床与经济性双重证据看脂肪肝药物上市难在哪？

财经说药

紧跟上市爆款，分析Ⅲ/Ⅳ临床研究情况，评估市场回报风险

NASH

特征

欧美发达国家及中国非酒精性脂肪肝患者约占人口的五分之一，非酒精性脂肪肝(NAFLD，Nonalcoholic fatty liver disease)患者不单来自饮酒过量人群，也不单来自肥胖超重人群，不合理的饮食、生活习惯都可能导致脂肪在肝脏的堆积和变性，当非酒精性脂肪肝病(NAFLD)进展到一定程度引起肝脏的慢性炎症，便成为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，一种定义为肝脂肪变性>5%、发生炎症且伴或不伴纤维化的疾病。

肝脏中过多的脂肪堆积引发慢性炎症过程，在疾病发展过程中逐渐发生进行性纤维化，肝脏首先出现瘢痕(纤维化)，随着病情进展发生肝硬化，最终导致肝脏衰竭或出现肝癌。

由于肝脏的纤维化仍然可以逆转，在此阶段介入治疗可以最大程度实现患者获益，而发展到肝硬化阶段则无法扭转已经硬化的部分。随着生活习惯的改变、人口老龄化加剧以及人群肥胖率上升，NASH的发病率仍会不断上升。超过20%的NASH患者可能在十年内出现肝硬化，因此NASH属于肝硬化的常见原因之一。

NASH导致的肝脏纤维化进展，图片来源：Intercept官网

肝脏的代偿能力(只要有三分之一的肝细胞正常，即可维持正常生理过程)以及痛觉缺失，导致肝脏部位的疾病往往不能第一时间被发现，起病的隐匿性与进行性恶化双重因素叠加，当疾病导致肝脏进入失代偿期之后，患者只能转向肝脏移植。

药物治疗

在NASH导致纤维化全过程的早期是脂肪堆积过程，如果能有效实现脂肪清除，则可以避免后续慢性炎症反应以及纤维化进程。而如果能在纤维化早期有效阻止继续发展，也可能实现纤维化逆转，或者阻断继续进展而保证患者大部分肝脏健康。可惜的是，目前还没有针对NASH的药物上市。 

此前在2016年公开发表的一项研究中表明，缺乏维生素D是NASH进展的独立因素之一；但也有肝病患者群体的数据分析显示维D补充剂与全因死亡率、肝脏相关死亡率等无显著关联。

不过无药可治总不能不治，作为常用的自由基清除剂，抗氧化剂维生素E由于能够阻断NASH进展时的氧化应激过程，常被用于NASH的基础治疗。

NASH启明星：FXR受体配体奥贝胆酸(OCA)

最早完成一系列临床研究的奥贝胆酸(OCA)提交上市申请却被拒批，在收到FDA的完整回复函之后，Intercept在公开新闻稿中一度表示，认为在与FDA沟通后提交的数据足以支持获批，同时认为FDA将临床研究的终点指标复杂化而忽略了临床治疗中对这款药物的迫切期望。

联系同为进展性疾病的阿尔兹海默症案例来看，满足临床急需与确保药物安全有效之间，或许在一定程度上，存在着不可调和的矛盾。

辛酸往事：上市拒批与后续开发

根据ClinicalTrials.gov可查数据显示，奥贝胆酸用于非酒精性脂肪肝适应症的临床研究自2010年就有登记，在几项临床中，奥贝胆酸的主要副作用引起公众质疑，临床疗效又不被FDA认可，NASH适应症的围城“四面漏风”。 

FDA在给奥贝胆酸(OCA)上市申请的回复函中表示，根据提交数据，无法明确替代组织病理学终点指示的预测患者获益，疗效 vs 潜在风险的不确定性难以支持这项加速批准，但FDA给出建议，“继续进行OCA的长期临床研究，并提交REGENRATE研究中后期分析的有效性与安全性数据。”

INTERCEPT收到FDA关于奥贝胆酸治疗NASH引起的纤维化的回复信部分内容，图片来源：Intercept 官网

根据FDA意见，近期出炉的OCA REGENRATE研究的更新分析结果仅从单一终点分析，缩小数据来源范围，提供了奥贝胆酸两规格剂量组与对照组的终点结果对比，OCA 25mg组获益具有统计学意义。

REGENRATE研究：18个月活检数据再分析

将经过肝脏活检证实的NASH肝纤维化患者按1:1:1随机分配接受安慰剂(n=311)、OCA 10 mg (n=312)或OCA 25 mg (n=308)）每天一次。在第18个月对受试者再次进行活检，进行中期分析。下表列出首次分析数据及再分析数据。新分析采用了新共识阅读方法对基线和第18个月肝活检的重新评估。至今为止在接受研究的两千余名患者中，已有近一千名患者用药长达四年，不得不说奥贝胆酸的NASH纤维化适应症这项加速批准虽然时隔已久，但仍没能从加速流程下获批或者扑街的“薛定谔的批准”行列中脱离出来。

NASH没有恶化：指肝细胞气球样变无恶化、小叶炎症无恶化、脂肪变性无恶化等

经济学评估

ICER意见

在2016年奥贝胆酸用于原发性胆汁性肝硬化时，ICER(临床与经济评估研究院，Institute for clinical and economic review)同步对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)做出评估，随后在2020年公布新的评估报告，以奥贝胆酸(OCA)和吡格列酮针对NASH的临床获益与潜在风险进行定性评估，并选择肝纤维化改善这一终点指标进行荟萃分析。

根据当时获得的临床数据分析，OCA与吡格列酮相比，在治疗NASH导致的所有等级纤维化时，临床获益证据不足。

ICER临床证据评级概述，图片来源：Evidence Report--Obeticholic Acid for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis with Fibrosis. 注：BSC指最佳支持治疗；“I”，Insufficient表示证据不足，“P”，Promising but Inconclusive表示存在获益的可能性

对于药物治疗实现的质量调整生命年(QALY)，不同经济水平的国家或地区有不一样的支付标准。美国对于每实现一个质量调整生命年意愿支付费用(ICER值，incremental cost-effectiveness ratio，意为增量成本效果比) 通常在5万美元左右，尚且不足一个人均GDP，对于严重疾病可以将该数值范围再放宽。根据评估结果与奥贝胆酸临床中实现的患者获益来看，不同的支付标准下定价如下表所示。

达到不同QALY成本阈值的奥贝胆酸预测价格，图片来源：Evidence Report--Obeticholic Acid for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis with Fibrosis.

这份评估报告中特别指出，由于肝部疾病的隐匿性与长期进展的特点，相关药物必须经过长期安全性的验证，才能保证患者不会受到额外的药物损害。

获批与销售额表现

FDA奥贝胆酸片获批状况，图片来源：FDA官网

除原研之外，FDA已经另外批准几款奥贝胆酸片仿制药，国内也有不少企业加紧布局，脂肪肝适应症的广阔市场吸引力不容小觑。

数据来源：Intercept年度财报

2016年首次上市以来，至2021年奥贝胆酸年销售额达到3.6亿美元，唯一获批的适应症被加入了条条框框的禁忌，几经波折的的NASH适应症被视作提升销售额的杀手锏。

脂肪肝/非酒精性脂肪性肝炎市场规模

熬夜、高糖高脂饮食、久坐不运动等现代不健康的生活方式盛行，使得越来越多非肥胖人群患上脂肪肝。熬夜后一把保健品下肚，看似要把“肝透支的补回来”，实则给了肝脏更重的负担。由于确诊非酒精性脂肪性肝炎通常需要进行活检证据，肝脏活检相比消化道活检难度高，患者检查主动性差，因此往往只能通过造影观察到脂肪肝，如果不能及时纠正错误的生活习惯而任由肝部脂肪变性发展，后续纤维化及硬化发展在所难免。 

肝炎大致包括“酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、药物性肝炎、免疫性肝炎”几种类型，随着病毒性肝炎逐渐得到控制，用药方案升级减少药物性肝炎的发生，NASH逐渐成为引起的肝硬化的主要原因。 

早年对非酒精性脂肪性肝炎市场的预测指出，其整体市场规模将超过300亿。距离奥贝胆酸被拒至今已经过去两年，创新机制药物与跨界药物的研发如火如荼，NASH药物仍是一片空白，不管是更新数据分析的奥贝胆酸能首先掀起百亿蓝海的波澜，还是新药能够后来居上盖过奥贝的风头，可以肯定的是，首个入局的选手都将收获来自市场的特殊红利。

新药开发——静谧的蓝海之下，是机遇与风险并存的深海

同归而殊途，NASH跨界用药研究实例

GLP-1类似物司美格鲁肽在降糖、减重等多个适应症均取得了良好的疗效，从后续布局来看，司美格鲁肽誓要全面开花，阿尔兹海默症临床正在进行中，而此前开展的NASH适应症临床却遭遇失败。

曾经II期研究中，高剂量司美格鲁肽(0.4mg)实现了与安慰剂相比NASH缓解率的显著获益，这项成果同期发表在新英格兰医学杂志上，吸引了众多目光。然而今年NASH适应症临床却遭遇失败，安慰剂效果优于药物治疗。司美格鲁肽用于NASH的中国III期临床也已经登记启动，更多的数据信息值得后续持续关注。

既然是脂肪性肝炎引起的纤维化，能否使用降脂药缓解肝脏脂肪堆积情况呢?从药物机制上来说并不合理，因为降血脂药非但不会靶向分解肝脏部位的多余脂肪，还会将血脂集中到肝脏中去，进一步升高肝部脂肪水平。然而在临床研究中发现，奥贝胆酸(OCA)具有升小VLDL颗粒、大和小LDL颗粒水平以及降HDL颗粒水平的副作用，且在停药24周后副作用才能消失，药物作用下的血脂升高导致联用他汀类药物也是一个用药参考项。

广陌并通衢，创新机制类别一览图

去年六月，六日行研社发布文章全球首个NASH药物，却三次被FDA“拒之门外”，奥贝胆酸路在何方？讲述了奥贝胆酸三次被拒非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的纤维化适应症之后，又在已获批适应症中新增禁忌症的“倒霉之路”。

众望所归的“FIC”非酒精性脂肪性肝炎药物还在磕磕绊绊地推进，后续药物推进状况不一，途中陆续有选手倒下，越来越高的发病率不断推高对药物的需求程度，奥贝胆酸这一次能否凭借明确的肝纤维化终点指标获得FDA认可，也会影响NASH适应症药物开发的整体氛围。

参考文献

1. 全球疾病负担研究：2017年非酒精性脂肪性肝炎肝硬化趋势.Zhai, M., Liu, Z., Long, J. et al. The incidence trends of liver cirrhosis caused by nonalcoholic steatohepatitis via the GBD study 2017. Sci Rep 11, 5195 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-84577-z.

2. Bjelakovic G, Nikolova D, Bjelakovic M, Gluud C. Vitamin D supplementation for chronic liver diseases in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 3;11(11):CD011564. doi: 10.1002/14651858.CD011564.pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2021 Aug 25;8:CD011564. PMID: 29099543; PMCID: PMC6485973.

3. 奥贝胆酸说明书，来自FDA官网更新

4. Siddiqui MS, Van Natta ML, Connelly MA, Vuppalanchi R, Neuschwander-Tetri BA, Tonascia J, Guy C, Loomba R, Dasarathy S, Wattacheril J, Chalasani N, Sanyal AJ; NASH CRN. Impact of obeticholic acid on the lipoprotein profile in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2020 Jan;72(1):25-33. doi: 10.1016/j.jhep.2019.10.006. Epub 2019 Oct 18. PMID: 31634532; PMCID: PMC6920569.

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