BTK再折戟，研发热潮下还需多多冷静

近日，赛诺菲的BTK抑制剂Tolebrutinib III期研究遭美国FDA暂停，这已经是其BTK抑制剂自身免疫疾病攻坚战中遭遇的第二次失利。BTK作为一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点，被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点，已获批的产品也正在用自己的实力证实这一论断。不过，相较于其他热门靶点，BTK已经很久没有新药获批了。

值得庆幸的是，我国创新药企在BTK抑制剂的研发实力已经走在世界前列，而且正在带来越来越多的惊喜。

小分子强者

BTK（布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton’s tyrosine kinase）是一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体（最为显著的是B细胞抗原受体(BCR)）的信号传导中起关键作用。BCR信号通路对于淋巴瘤中白血病细胞的增殖及存活至关重要。BTK抑制剂选择性阻断激酶活性并调节信号通路，以干扰B细胞发育，从而控制各种B细胞恶性肿瘤的致癌进程。

鉴于BTK在调节B细胞方面关键的作用，BTK成为治疗治疗恶性肿瘤和自身免疫病的潜力靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断BCR诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑，并造成细胞的死亡。

从机制上分析，BTK抑制剂可分为两大类：一是不可逆抑制剂，即彻底阻断BCR信号通路，药物的治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，牺牲一定的疗效以提升药物的安全性。

BTK抑制剂作用机制

来源：eukemia

全球首款BTK抑制剂是由强生和Pharmacyclics合作开发的伊布替尼，于2013年11月获得美国FDA批准上市。2015年3月，艾伯维斥资210亿美元重金收购Pharmacyclics，获得了伊布替尼美国市场的商业权利，而强生拥有全球其他国家的商业权利。

截至目前，伊布替尼已获美国FDA批准多项适应症，包括套细胞淋巴瘤、移植物抗宿主病、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病等。

作为一个高效、高选择性的小分子抑制剂，伊布替尼一上市就成为全球畅销药。截至目前，伊布替尼已在80多个国家和地区获批。据统计，2014年，即上市次年伊布替尼销售额6.92亿美元，2015年为14.43亿美元，至2020年，销售额高达94.42亿美元，销售增速爆表。

2021年，伊布替尼增速放缓，全球销售额为97.8亿美元。不过，在来那度胺专利过期后，伊布替尼或将坐上肿瘤领域的小分子畅销药NO.1宝座。

在国内市场，伊布替尼拥有先发优势，独占中国市场三年之久。2017年，伊布替尼在我国获批上市，2018年经医保谈判大幅降价后更是快速放量，销售额从2018年的4442万增长到2019年5.6亿元，2020年更是直接翻倍达11.3亿元。

成就伊布替尼畅销药地位的主要还是其优异的疗效。当初获批时依据的治疗套细胞淋巴瘤临床试验，伊布替尼客观缓解率（ORR）就高达68%。多年来，伊布替尼不断扩展适应症和联合疗法，数据都十分亮眼，如伊布替尼联合靶向CD19的CAR-T疗法客观缓解率(ORR)为83%；伊布替尼一线治疗TP53畸变慢性淋巴细胞白血病ORR为93%等。

来源：强生官网

除伊布替尼外，目前全球范围内获批上市的BTK抑制剂还有4款，分别是2017年获批的阿卡替尼，由阿斯利康研发；2019年获批的泽布替尼，由百济神州研发；以及2020年获批的奥布替尼，由诺诚健华研发。

泽布替尼和奥布替尼作为“国产之光”而备受瞩目，泽布替尼主动挑战伊布替尼，头对头试验毫不逊色，而奥布替尼则更是拥有“Best-in-class”的潜力。

国产之光

毫不夸张地说，泽布替尼已经载入中国创新药发展史史册中。

泽布替尼是历史上第一个完全由中国药企自主研发，被美国FDA批准上市的抗癌创新药。2019年11月，泽布替尼获美国FDA批准上市，适应症为套细胞淋巴瘤，后于2021年将适应症拓宽至华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤，目前慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请已于2022年2月获美国FDA受理，并展现出优于伊布替尼的ORR，这一适应症有望成为泽布替尼打开美国市场的关键。

中国市场方面，2020年6月，泽布替尼获国家药监局批准上市，二线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；2021年6月，泽布替尼用于治疗成人华氏巨球蛋白血症的适应症获附条件批准。

基于百济神州雄厚的资金支持和优异的商业化能力，泽布替尼的商业化版图已覆盖全球50个国家和地区，包括美国、中国、欧盟等。2021年，泽布替尼的全球销售额总计2.18亿美元，同比增长422.7%；其中来自美国的销售收入1.16亿美元，而上一年为1820万美元；来自中国的销售收入1.01亿美元，同比增长331%。

更加让人敬佩的是，作为首款国产BTK抑制剂，泽布替尼敢于与伊布替尼进行“头对头”试验。

今年4月，百济神州公布了泽布替尼全球性3期“头对头”临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果，经独立审查委员会确认，在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤成人患者中，泽布替尼展示了优于伊布替尼的客观缓解率（ORR），ORR结果分别为80.4%和72.9%，进一步凸显其作为BTK抑制剂产品“同类最优”的潜力。

来源：百济神州官网

而诺诚健华的奥布替尼名气虽然不及泽布替尼大，受制于资金实力，开展的临床试验和适应症不如泽布替尼多，但实力却不容小觑。

说起来，奥布替尼和泽布替尼渊源颇深。

早在2014年，著名院士施一公与原默克雪兰诺的运营总监严知愚一起创办了北京汇诚健华公司，即诺诚健华的前身。2015年，施一公看准了保诺科技旗下的一款药物，找到了崔霁松，崔霁松当时在保诺科技担任总经理。崔霁松代表保诺科技，和汇诚健华签订合同，将还在临床前研究的奥布替尼卖给了施一公的公司，首付400万，视临床进度付尾款，总价2000万人民币。

2015年年底，崔霁松与保诺科技内部发明奥布替尼的科学家陈向阳、高英祥一起从保诺科技离职，创立诺诚健华，通过一系列资本运作收购汇诚健华。

而保诺科技的创始人欧雷强，后来与科学家王晓东共同创立了百济神州。虽然没有直接证据，但我们可以猜测这两个项目可能都是在保诺科技时期孵化的。

奥布替尼较其他已获批的BTK抑制剂具有更大的靶点抑制及选择性。伊布替尼不单会抑制(>90%)BTK，同时也会抑制包括表皮生长因子受体(EGFR)、胞质酪氨酸蛋白激酶(BMX)及肝癌中酪氨酸激酶(TEC)在内的十几种激酶，脱靶概率较高。而在与第二代BTK抑制剂阿卡替尼和泽布替尼的比较中，奥布替尼也能表现出更优秀的靶点选择性。

奥布替尼与其他已上市三种BTK抑制剂在激酶组树上的对比

来源：诺诚健华招股书

疗效方面，在一项奥布替尼治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的多中心2期临床研究共入组80例患者，研究者评估的客观缓解率（ORR）达到93.9%；2022年欧洲风湿病学大会（EULAR）上报告的治疗系统性红斑狼疮最新数据显示，奥布替尼治疗的系统性红斑狼疮患者总体耐受性良好，研究者对初步研究结果呈现疗效趋势倍感鼓舞。

竞争者日众

2021年，全球范围内BTK抑制剂的市场规模已达到了110亿美元以上，这也引得各大药企争相布局。据不完全统计，全球处于临床前或临床开发阶段的BTK抑制剂已超过93款。

本文开头提到的赛诺菲BTK抑制剂Tolebrutinib和Rilzabrutinib是研发比较靠前的项目，均已进入临床III期。国际范围内比较靠前的在研项目还有已提交上市申请的由艾森生物开发的Abivertinib、多个项目已进入临床III期的罗氏GDC-0853和默克Evobrutinib等。

国内方面，包括恒瑞医药、赛林泰医药、和正医药、和黄医药、海思科、百济神州等相继重金入局。

其中，恒瑞医药的SHR1459多个适应症，包括复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤、视神经脊髓炎谱系疾病等已进入临床II期，在国产在研项目中进度较快。

另外，有两款BTK-PROTAC也非常值得关注，分别是海思科的HSK29116和百济神州的BGB-16673。PROTAC通过两种配体与靶蛋白与泛素E3连接酶同时结合，形式稳定的靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物，诱导泛素化并由蛋白酶体降解，有望突破不可成药的蛋白靶标并克服小分子药物耐药性的问题。这两款BTK-PROTAC均已获批临床试验。

国内BTK抑制剂研发情况

整理：盛杰前沿

结语

BTK抑制剂疗效显著，市场规模正在不断扩大，虽然目前还是伊布替尼一款独大的局面，但随着新技术的迭代，伊布替尼的市场份额正被逐步挤占。并且，由于我国药企的发力，BTK抑制剂的竞争正在呈现白热化的局面。而随着伊布替尼专利的到期，一大波仿制药也正在路上。不过我们很高兴地看到，越来越多的药企选择了差异化的竞争路线，这对充实BTK抑制剂整个市场将十分有益。后续发展如何，盛杰前沿还将持续关注。

参考资料：

1、各大上市公司年报、公告、招股书等

2、《伊布替尼联合CAR-T疗法用于白血病治疗反应率高达83%》，https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20190627/content-1064800.html

3、《94亿大品种，首仿来了》，https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210413/content-1209335.html

4、《百济神州更新泽布替尼全球头对头研究数据》，

https://finance.ifeng.com/c/8F9JA5sBbcb

5、《研究报告|靶向BTK药物在研现状》，https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220506/content-1349794.html

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