“加速批准”深陷信任危机，FDA如何化解？

美国FDA的加速批准流程为无数病患尽早获得重大突破药物的治疗带来福音，却同时也带来了不少无效的疗法，造成了支付方的压力。成也萧何，败也萧何。

随着各方的质疑，这一路径似乎已经到了面临选择的十字路口。

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什么是加速批准？

加速批准途径，是FDA用于加快开发针对严重或危及生命疾病的药物的几种方法之一。在此途径下，考虑到病情的严重性，罕见性或流行程度，以及替代疗法的缺乏性，FDA可以使用可能预测临床受益的替代终点的临床数据批准在研疗法的监管申请。

在2018-2020年美国FDA药物评价与研究中心（CDER）批准的新药中，通过加速批准上市的新药所占的比例分别为7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）[1]。这些数据显示的趋势是越来越多的创新药正在通过加速批准途径获得提前上市。

诚然，加速批准的优势是显著的，可缩短重要药物的研发周期和上市时间，为急需的患者解决燃眉之急。如诺华的格列卫，该药物在获得加速批准之后的两年，凭借验证性研究表现出的明显生存益处而获得了完全批准。

但随之浮现的也有缺点，替代终点与临床获益之间存在偏差、FDA无法激励药企进行验证性试验等等，最终导致患者接受无效治疗，支付方也支付了巨额的费用。

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三大争议不断

归根结底，“加速审批”是为了突出一个“快”字，而正是这个“快”字，让FDA和很多药企都迷失其中。

01.加速滥用，一地鸡毛

《英国医学杂志》（the BMJ）2021年的一项调查发现，自FDA在1992年建立其加速批准药物途径以来，在253种获批药物中，近一半（112种）的药物尚未被确认为临床有效[2]。

而且令人吃惊的是，这112种药物中，有五分之一（24种）上市时间超过5年，有些上市时间超过20年——通常价格高昂。

虽然加速批准是有条件的批准，不是彻底批准。条件之一是，企业要按照与FDA达成的协议，在协定的时间内，完成协定的临床确认性试验；条件之二是：若达到预期的临床获益与风险比，FDA会将加速批准提升为彻底批准，否则将“加速”撤销加速批准。

但the BMJ对FDA数据的进一步分析发现，只有16种通过该途径获得批准的药物被撤回。其中大多数药物被证实缺乏疗效，甚至在某些情况下，这些药物尚未进行过验证性试验。

例如，首款FDA加速批准的早产预防药Makena，其在2011年加速批准上市，此后一度成为美国早产孕妇的治疗“金标准”，销售额也逐年增长，并在2017年达到峰值3.9亿美元。之后2018年6月第一个仿制药获批，市场空间开始受到挤压，销售额逐渐下降。

然而上市8年后，Makena才向FDA提交了临床III期数据，结果不尽人意。今年的10月17-19日会对其举行听证会，讨论这款曾因突出疗效而提前上市的药物的去留。

吊诡的是，假如这款药因疗效问题被撤市，那么它也已堂而皇之地走完“生命周期”，让市场为其买单超过10年。

“无效的药物被放任流通”，这种“后证明”的批准方式也一直被诟病浪费医保。

02.撤回机制不完善

此外，FDA对被证实无效药物的撤回中所表现出的反应迟缓也饱受诟病。对于已经获得“加速审批”的药物，即使验证试验没有疗效，或已经失败，但FDA依然没有第一时间进行下架处理。

纵观先例，从咨询委员会投票撤销加速批准适应症，到FDA局长做出最终决定，基因泰克的Avastin乳腺癌适应症的撤销用了16个月；而关于FDA计划撤销Covis的早产预防药Maken的持续争议，已经持续20多个月。

对此，FDA药品审评与研究中心（CDER）主任Patrizi Cavazzoni表示，FDA需要更多的权利来加速撤销加速批准的产品，因为如果申办人不同意撤销，现有的流程繁琐且耗费大量资源[3]。

03.转化速度缓慢

在加速批准中，药物能否通过审批一般是以替代终点作为依据。

对于“替代终点”这一概念，FDA定义为，一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化，这种变化能直接反映病人的感觉、功能状况或生存情况。常用的替代终点的有客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）。

但日前，FDA公布的简报中曾提到这样的“悖论”，即在部分PI3K抑制剂的随机试验中，总体生存期（OS）结果表示出药物具有潜在危害，而ORR和PFS数据却表现该药物有益。

或许这种差距，出现一种情况是药企开始“摆烂”。比如，1999年被加速批准用于治疗家族性腺瘤性息肉病来自辉瑞的塞来昔布（Celecox），就在市场上销售长达12年，从未进行过药效试验，FDA最终要求辉瑞自愿退出该适应症。

数据显示，在138项加速批准已完成验证性试验并获得FDA完全批准中，从加速批准到转化为完全批准平均时间长达4年多，超过5年的达到60项（43%）。

伦敦经济学院卫生政策副教授Huseyin Naci对此表示担忧，他说：“我们可能在市场上有一些没有任何好处的药物，但肯定可以预测有与之相关的危害。”

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改革势在必行

在一系列备受争议的负面事件的影响下，如今对FDA的快速批准进行改革看来已经到了一个成熟的时机，在重重压力之下，这也是一次不得不开启的“纠偏”。

今年2月17日新上任的FDA局长Robert Califf曾承诺上任后，将采取加速和“强有力的行动”要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。

那么，FDA改革的方向是什么？

FDA对加速批准流程的改革在很大程度上可能会借鉴欧盟、英国、瑞士和澳大利亚等国家监管机构的相似流程。改革方向之一可能是提高药物准入门槛。例如，在欧盟、瑞士等国家，只有新的分子才有可能获得加速批准，而美国，同一种分子的不同种适应症都能被加速批准。

另一个改革的方向可能是给验证性试验的完成加上一个期限，以此来确保各公司尽早完成试验，向FDA提交药物临床益处数据以完成最后的审批。

参考资料：

[1]https://zhuanlan.zhihu.com/p/363549729

[2]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1706712129395147551&wfr=spider&for=pc

[3]https://www.sohu.com/a/523755222_121124543

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