【前沿追踪】Th2通路上的“汤臣一品”—IL-4α

近日，DupixentR捷报频传，在获批治疗嗜酸性食管炎一周后，结节性痒疹适应症的sBLA获FDA受理并被授予优先审评资格，中重度特应性皮炎适应症被进一步拓展至婴幼儿患者。

同日，本土药企康诺亚生物宣布CM310被CDE拟纳入治疗中重度特应性皮炎的突破性治疗药物品种；此前康乃德生物医药也宣布领先候选药物CBP-201的II期临床达到主要终点。一系列热点事件再次将人们的目光聚焦到IL-4Rα这个潜力靶点上。

事实上，作为2型炎症的重要靶点，抗IL-4Rα单抗适应症不仅针对“青少年梦魇”的特应性皮炎，还可用于哮喘、慢性鼻窦炎、食道过敏等诸多病症。

TH2通路—遍地是财富

基于相关免疫细胞（TH1、TH2和ILC）的功能和其产生的关键细胞因子以及可驱动的病理生理效应，将目前的固有和适应性成分共同参与的免疫应答分为三种，即1型免疫、2型免疫和3型免疫。

近年来，随着2型先天性淋巴细胞（ILC2）被发现是2型细胞因子（IL-5和IL-13）的重要来源，2型免疫的驱动轴细化为ILC2-树突状细胞（一类专职抗原提呈细胞）-TH2，对疾病的认知也从高TH2驱动改为2型炎症驱动。

TH2通路机制详解（图片来源：SCI期刊）

TH2通路在售产品

IL-4Rα—占据通路核心位置

淘金地—2型炎症型哮喘

支气管哮喘（简称哮喘）是一种包含多种病理生理机制和临床症状的复杂综合征，作为最常见的慢性疾病之一，已经成为全球重要的公共卫生与医疗保健问题。哮喘患者中，超过半数是由TH2细胞主导的2型炎症型哮喘，粘液高分泌和气道高反应性是其主要病理特征，包括嗜酸性粒细胞在内的多种免疫细胞组分都在Ⅰ型变态反应（速发型）中发挥了重要作用。

2019年开始，2型炎症概念写入GINA指南，成为指导哮喘患者生物制剂使用的重要参考。

真实世界医疗格局

根据防治指南，哮喘药物在功效上分为控制药物和缓解药物，依据作用机制主要包括支气管扩张剂和抗炎药物等几类。由于哮喘发作在预防、急救和长期控制等不同治疗阶段侧重的机制不同，药物的单用和联用方式也不尽相同。

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医学痛点

截至目前，哮喘仍是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一，也成为仅次于癌症的世界第二大致死和致残疾病，全球患者超过3.3亿，每年哮喘发作次数超过1.76亿次。

作为哮喘致死率最高的国家之一，《柳叶刀》期刊指出了中国严峻的哮喘疾病负担：我国总患病率（≥20岁）为4.2%，约4570万的成人患者中，逾70%未得到明确诊断，仅23.4%已进行肺功能检查，接受过规范吸入式糖皮质激素治疗的仅占5.6%。而城市儿童的哮喘患病率达3.02%，对应人数约为600万，增幅高于发达国家同期水平，其中的20%以上未达到良好控制。

全球平喘药物—“重磅炸弹”的诞生

目前全球哮喘用药市场规模超过200亿美元，并且随着工业化进程不断加快，患病人数将以一定的速度持续增长并且发病率持续呈现低龄化趋势。随着气道慢性炎症被业界认为是哮喘的核心病理学改变，抗体药物成为治疗中重度哮喘的新选择，DupixentR有望在2024年超过100亿销售额大关。

全球研发格局—本土药企领跑

由于庞大的患病人数和长久的病程，据PDB样本医院数据，平喘类药物的销售额占比不断扩大，在2019年时达到42.86亿元峰值，年均复合增长率（CAGR）为14.2%。国内平喘药物聚焦于吸入制剂开发，本土仿制药企业逐渐崛起，这类产品已被纳入国家集采。相对来说，国内对于这一疾病领域的创新抗体药物开发处于较早期阶段，目前国内抗IL-4Rα单抗布局企业中，本土创新药企康乃德和康诺亚走在研发前沿，临床进度最快。

IL-4Rα靶向治疗药物

潜在竞品—安进领衔的其它搅局者

尽管IL-4Rα靶点唯一在售产品DupixentR看上去风头无两，但背后其实尚存隐患。首先是经济因素，这款产品在美国的定价已经多次被患者医生以及媒体质疑；此前因专利诉讼结下“梁子”的安进以12.5亿美元巨资引入一款潜在“FIC”全人源化抗OX40单克隆抗体，在未来也可能成长为Dupixent的劲敌；此外，Dupixent专利也将在末来几年相继到期，届时生物类似药的进场必将对这个靶点造成不可忽略的影响。

小结

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