信达完成国内首报，PCSK9单抗进退两难

近日，信达生物自研 PCSK9 单抗托莱西单抗（IBI306）上市申请获 NMPA 受理，用于治疗非家族性高胆固醇血症及杂合子家族性高胆固醇血症，这是国内首个申报上市的国产PCSK9抑制剂类药物。

本次NDA 基于托莱希单抗三项 3 期临床注册试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的优异结果：与安慰剂相比，托莱希单抗可降低 LDL-C 水平约 57%~65%，并可长期维持疗效。托莱西单抗还可明显降低总胆固醇，非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B 及脂蛋白 a 水平。托莱西单抗可长间隔给药，并且安全性良好。

PCSK9市场现状

全球范围内目前仅有 3 款 PCSK9 药物上市，包括两款单抗和一款 siRNA 疗法，其中两款单抗已在国内获批上市并已纳入医保目录。

2021年，全球PCSK9药物市场规模达15.5亿美元，其中安进的这款单抗以11.17亿美元的销售额，独占约72%的市场份额。

国产PCSK9单抗逐渐进入收获期，除信达生物外预计还将有多个在研品种将在近一两年进入上市申请阶段。目前有 9 款药物在研，恒瑞医药、康方生物、君实生物的单抗均已在 3 期临床阶段，此外西威埃医药的口服小分子 PCSK9 抑制剂 CVI-LM001 也已在2 期临床阶段：

PCSK9作用机制

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。PCSK9与肝细胞表面的LDL受体(LDL-R)结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高。

PCSK9 单抗能够结合血浆中的游离PCSK9，促进其降解，于是血浆中能与LDL-R结合的游离PCSK9减少，使再循环到肝细胞表面的LDL-R更多。其直接结果是肝脏能够从循环中清除更多的LDL-C，降低血浆LDL-C水平。

PCSK9单抗的优势

1）同非PCSK9降脂药相比，PCSK9单抗还可显著降低载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、胆固醇（TC）/HDL-C、ApoB/（载脂蛋白A1）ApoA1、脂蛋白a[ Lp(a)] 和 TG 的水平，轻度增加HDL-C的水平。

2）PCSK9单抗以剂量依赖的方式降低LDL-C，最多可降低70%，在他汀类治疗之上最多可再降低60%。

3）安全性较好，肝功能不全患者仍可以应用。

4）除了降LDL-C外，PCSK9抗体还可能通过其他机制来改善心血管。这些机制包括减轻动脉粥样硬化斑块内的炎症和氧化应激，以及抑制促血栓形成途径。这些作用对于急性冠脉综合征患者可能格外重要。

有研究显示PCSK9的功能丧失性突变降低了LDL-C水平，也显著降低了心血管事件如心肌梗死和脑卒中的风险(高达50%)。相反，PCSK9的功能获得性突变升高了LDL-C水平和心血管事件的风险。

进退两难之局

虽然上市药物少，但前有他汀类，后有siRNA等一众新兴疗法，PCSK9抗体的日子并不好过。

目前在降血脂领域他汀类药物仍为高胆固醇血症首选药，对于他汀类单药治疗 LDL-C 水平不达标或他汀类不耐受患者，才考虑和依折麦布、PCSK9 抑制剂类等其他药物联用。

随着他汀类药物仿制药的崛起，他汀类价格触底，患者一年的花费可能也才数百元，这项优势在价格敏感地区十分明显，几乎是吊打PCSK9靶向药。

另外，PCSK9单抗的最主要应用场景为他汀类药物不耐受的患者，以及单独使用他汀类药物不达标的患者，但这个市场空间有限，据European Heart Journal上刊载的一项涵盖400万余例患者的大规模荟萃分析中，他汀类药物不耐受总患病率仅为9.1%，算上单用他汀类不达标的患者，这一比例也很难超过20%。

还有，PCSK9赛道上siRNA药物的异军突起也给单抗类药物带来了新的挑战。目前诺华Inclisiran(Leqvio)已在海外上市，用药频率比单抗更低，每年仅需两针，且每年的费用约6500美元，与海外PCSK9单抗相差不多。

从市场反馈来看，Inclisiran去年仅卖出1200万美元，但今年Q1创收已超过2021年全年，前景广受看好。相应的，留给PCSK9单抗后来者的窗口期有进一步缩窄的趋势，整体市场规模也被进一步压缩。

不仅如此，更多的PCSK9治疗策略正在被广泛开发，像给药方便的口服反义寡核苷酸制剂（阿斯利康的AZD8233）和一次给药终生有效的CRISPER单碱基编辑技术等都可能颠覆PCSK9靶向药物的竞争格局。

多种PCSK9治疗策略

此外，短期内还会有大批PCSK9单抗迎来上市，内卷程度倍增的同时市场空间却得不到相应拓展，很难说不会步PD-1的后尘。

2022年第一季度，PCSK9单抗市场霸主安进在全球范围内降价，促成销量暴增49%，反映在销售额上是15%的增长（下图Repatha）；今年1月初，安进、赛诺菲/再生元的PCSK9单抗一同进入国家医保目录，前者放量明显，预计还能带来一波稳定增长。然而整体来看，PCSK9单抗前途崎岖，眼下的增长不知还能持续多久。

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