【药苑杂谈】浅谈药品杂质分析及控制策略

药苑杂谈

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1.药品杂质分析

2.基因毒性杂质的分类、限度及控制策略

潜在基因毒性杂质的分类

（基于致癌性和诱变性）-ICH M7

基因毒性杂质的判定与风险评估

基因毒性杂质的限度

TD50线性外推法：

TD50值：半数致癌量（ mg/kg/day）

线性外推原理：将患癌风险由1:2线性外推至1:100,000

线性外推公式：

TD50数据来源

CPDB（carcinogenic potency database，http://toxnet.nlm.nih.gov/cpdb/cpdb.html）

里面有1547种致癌物质的列表，CAS号，TD50数据。

PDE法

计算公式：

来源：ICHQ3C

TTC法

Concept：一个具有诱变性的杂质每天每人摄入1.5μg时其风险被认为是可以忽略的（终生暴露情况下理论的患癌风险小于十万分之一）

TTC=1.5μg/day

TTC是一个风险管理工具，采用的是概率的方法，不能理解为完全无风险的保障。

TTC（1.5μg/day）是通过对已有致癌性数据的化合物可摄入量进行综合评价得出的值（TD50线性外推），所以TTC值也被认为是保守的。

LTL法

Concept：假定可接受的累积终生剂量（1.5μg/天X25,550天=38.3mg）在终生摄入期间是均匀分布在这些天数中的，这样诱变性杂质的日摄入量可以高于平均终生日暴露量，而其风险水平仍与每日或非每日治疗方案相持平（Haber 规则）。

对于间歇性给药：

来源：ICHM7

总结

LE法：适用于具有致癌性数据的诱变杂质，即分类表格中的Class 1类杂质，或化学结构与已知致癌物类似的诱变性杂质（没有致癌性数据），也可以采用此方法来计算可接受摄入量。

PDE法：适用于具有真实阈值证据（NOEL/LOEL）的诱变杂质，对于有阈值的Class 1类杂质，或比TD50外推法准确。

TTC法：用于长期治疗用药物中的诱变杂质（>10年），且无致癌数据与阈值证据，即分类表格中的Class 2与Class 3类杂质，TTC法也被认为是保守的。

LTL法：TTC法的细化升级版（引入暴露时间的概念），适用杂质类型与TTC法一致。

基因毒性杂质的控制策略

方法1：在原料药中建立合适的分析方法进行控制，按照GTI/PGIs可接受 限度（e.g. 1.5μg/day）设定杂质的质量标准。

对于在较后合成步骤中引入的杂质，一般采用此方法，如：在最后一步引入GTI/PGIs。

当满足如下情况时，可以采用定期检测（periodic verification testing/skip testing）： 原料药中的诱变杂质在至少6个连续的中试批次或3个连续的生产批次中，测得结果均低于限度的30% 。                                    

注意：没有提到不订入质量标准的方式。

方法2：在原料（非原料药）、起始物料/中间体中建立合适的分析方法进行控制，按照GTI/PGIs可接受限度设定杂质的质量标准。

CDE推荐控制策略：中间体控制+终产品控制。 

方法3：在起始物料、中间体中建立合适的分析方法进行控制，但是根据化学知识以及后续工艺对杂质的清除能力，将GTI/PGIs的质量标准设定为高于原料药中的可接受限度，同时保证按照此限度控制，原料药中的该杂质水平低于可接受限度（通常要低于限度的30%）。

采用此法时要有实验数据的支持（如：小试、中试、商业化级别以及加样试验）

方法 4：在确信原料药中的杂质一定会低于可接受限度时（基于杂质性质以及清除知识等），建议该杂质不需要进行任何检测。

 e.g.：适用于极不稳定的杂质（二氯亚砜、亚硫酰氯等）；早期引入，后续被有效清除的杂质；

可以通过对工艺的控制取代分析方法的控制，

需要大量实验数据支持：中试数据积累。

3.残留溶剂的分类及限度

来源：中国药典四部附录

其中异丙基苯、甲基异丁基酮和三乙胺的限度在2020版中国药典中都进行了修订。

4、元素杂质的分类、限度及控制策略

元素杂质的分类

元素杂质的限度

来源：ICHQ3D

元素杂质的控制策略

元素杂质控制应考察检测到的元素杂杂水平相对于其PDE值的显著性。将药品中元素杂质PDE值的30%定义为控制阈值，作为元素杂质水平显著性的衡量指标。控制阈值可用于判断药品中的元素杂质是否需要额外的控制。

如果药品中某个元素杂质水平总是小于PDE值的30%，只要对数据进行了适当的评估并表明对元素杂质经行了足够的控制，则不再需要额外的控制。

如果风险评估无法表明某个元素杂质水平始终低于控制阈值，就需要建立控制方法以保证药品中元素杂质水平不超过PDE值。

5、仿制药杂质研究的一般思路

（1）杂质谱分析

基于合成工艺，分析可能产生的工艺杂质；

基于结构特征及强制降解试验，分析潜在的降解产物；

（2）原研药品的杂质分析

检索BP、JP及USP等，获取相关质量标准，得到相关已知杂质信息；

通过FDA、EMA及PMDA等，获取相关审评文件，得到相关杂质研究信息。

（3）杂质对比研究

杂质种类及杂质含量与原研进行比较；

杂质种类与原研一致或少于原研，杂质含量不超过原研；

（4）杂质限度制定

指导原则；

稳定性数据；

原研杂质情况。

结语

药品杂质的研究一直是药品研发的一项重要内容，它包括有机杂质、无机杂质及残留溶剂，这一研究贯穿于整个药品研发过程。为了能连续生产出安全、有效、质量可控的产品，在仿制药的研发过程中，以终为始，我们需要把质量源于设计贯穿始终，在各个阶段把杂质研究工作做好。