抗抑郁药TOP10阿戈美拉汀agomelatine晶型解析

阿戈美拉汀（agomelatine，商品名：维度新®）——精神疾病类又一个“重磅炸弹”级的药物，由法国施维雅研发，2009年获欧洲药品管理局（EMA）批准上市，2011年获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，属5-HT2C受体拮抗剂，同时又是褪黑素受体1A和1B（MT1和MT2）激动剂，临床上主要用于治疗抑郁症、调节睡眠和生物节律。动物试验与临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少。

1►上市及销售情况

2011年4月，阿戈美拉汀原研产品在中国获批，用于治疗成人抑郁症，并进入我国2017版和2019版国家医保目录。2014年中国的阿戈美拉汀首仿药（商品名：阿美宁）上市，也是目前国内唯一获批准销售的阿戈美拉汀仿制药。

阿戈美拉汀片在中国公立医疗机构终端销售额快速增长。数据显示，2018年，阿戈美拉汀国内销售额达1.41亿元，其中国产仿制药就占据了99.9%的市场份额；2019年，国产阿戈美拉汀仿制药销售额再度上涨98.28%，最终以2.67亿元的销售额“杀入”抗抑郁药品牌前十。

2►阿戈美拉汀多晶型

目前原研报道的阿戈美拉汀有六种晶型（晶型I一晶型VI），以及2种溶剂化物，即阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物和阿戈美拉汀醋酸溶剂化物。其中晶型II稳定性最好，晶型II可以长期贮存，对温度、光线、湿度或氧含量条件等没有特殊要求。

在欧洲专利文献EP0447285中描述了阿戈美拉汀I晶型的制备方法，中国专利文献 200510071611.6，200610108396.7，200610108394.8，200610108395.2，200810174918.2中分别报道了阿戈美拉汀的II、III、IV、V、VI晶型。

其中，晶型I是通过在异丙醚中重结晶制得，但该方法易得到阿戈美拉汀的VI晶型或I、II、VI的混晶；晶型II是通过在乙醇和水中重结晶制得；晶型III是通过在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后缓慢冷却直至结晶制得；晶型IV是通过在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50-70℃之间迅速冷却，并在70℃维持约5小时直至结晶制得；晶型V和晶型VI分别通过研磨法和喷雾干燥法制得。部分晶型制备方法复杂，制备过程需要高温或者“高能机械研磨”，不能够满足工业化生产的需求。还有一部分晶型稳定性不高，储存中对温度、光、湿度和氧气水平要求高，不能够满足药品制剂的制备和运输储存的需要。

3►结语

通过文献初步研究，阿戈美拉汀存在多晶型现象，目前作为阿戈美拉汀上市产品的药用晶型并不是已知晶型中溶出最佳的晶型，因此还需要进一步对该化合物深入研究，在提高溶解度、溶出速率的基础上开发出更有利的新晶型或新制剂产品。抑郁症是一种常见病，全球超过2.64亿患者，且患病率在逐年上升；最严重时，可致自杀，每年有近80万人因抑郁症自杀死亡。而药物干预治疗，是抑郁症非常重要的治疗手段之一，目前已有数十种抑郁症药物获批上市，但即便如此，至今仍未满足当前的临床需求。

参考文献：

[1] 郑赛利,许先芳,李莲云,等. 阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验[J]. 实验技术与管理,2015,32(2):58-60. DOI:10.3969/j.issn.1002-4956.2015.02.015.

[2] 易崇勤, 郭欲晓, 李育巧,等. 阿戈美拉汀的晶型,制备方法和用途,以及药物组合物:, CN103360276B[P]. 2015.

[3] 胡盛福. 聚合物诱导下阿戈美拉汀多晶型研究[D]. 浙江工业大学, 2018.

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