饶慧瑛教授：从APASL 2022谈CHB患者长期用药的肾脏安全管理

近年来，随着核苷(酸)类似物(NAs)和干扰素等药物的广泛应用，国内外指南对于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的适应证均已逐步放宽。2021年，中国慢乙肝领域首个原研的口服抗病毒药物--艾米替诺福韦(TMF)上市，为广大慢乙肝患者带来新选择。我们欣喜的发现，中国肝病/感染领域的研究进展、诊疗理念等正在发生日新月异的变化。

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“沐语新声”第一期，我们邀请到北京大学人民医院饶慧瑛教授，对近日结束的2022 APASL年会热门研究进行解读，并对慢性乙型肝炎人群抗病毒治疗过程中的肾脏安全性进行讲解，快来看看吧~

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肝胆相照：2022 APASL年会于近日落幕，会上，慢乙肝领域多项研究成果陆续发表，其中有一篇关于TDF对慢性乙型肝炎患者长期肾脏安全性的研究格外受到关注，能否请您为我们简单介绍下这项研究?

饶慧瑛教授：当前，慢性乙型肝炎(CHB)人群抗病毒治疗所使用的核苷(酸)类似物，国内外指南均建议长期服用，所以安全性在临床格外受到关注。

在2022 APASL年会上，一项来自巴基斯坦的前瞻性观察性研究，纳入2019年至今，年龄≥18岁，通过替诺福韦(TDF)进行抗病毒治疗的179例CHB患者，其中男性114例(63.68%)，女性65例(36.31%)，平均年龄35.41±11.06岁，较年轻。在治疗前、治疗后3个月、6个月检测肾小球滤过率估算值(eGFR)，以评估TDF的肾脏安全性。主要终点是基于eGFR的肾脏结局。

3个月随访期间，eGFR≥60mL/(min·1.73 m2)与基线相比无差异。在TDF治疗6个月后，患者的eGFR略有降低(55.5mL/min)。然而，随访一年后，观察到eGFR显著下降(48.9mL/min)。此外，在亚组分析中，年龄超过50岁的患者使用TDF的肾脏预后更差。

一般来说，谈及肾功能，临床更关注高龄患者，但本研究群体的平均年龄偏年轻，TDF治疗一年后，eGFR还是发生显著下降，这也提示我们，虽然不是每位患者都会发生肾脏损伤，但TDF在长期应用的过程中，其安全性还是需要格外关注。

肝胆相照：在您看来，这项研究可以给我们哪些警示，对临床医生有哪些指导意义？

饶慧瑛教授：在启动抗病毒治疗前，对于CHB患者的基本情况，临床医生一定要掌握清楚。正如上文提到，抗病毒治疗是长期的，甚至对部分患者而言，可能是终身的，所以在启动治疗前，一定要评估患者的各项情况，包括肾脏情况。因为，慢性病毒性感染(乙肝、丙肝)本身可能就是肾脏损伤的高危因素。国外很多流行病学研究均证实，HBV感染会增加慢性肾脏病(CKD)患病风险。

另一方面，随着抗病毒治疗方案的不断升级，CHB患者生存期明显延长，通过及时抗病毒治疗，其肝硬化、肝癌发生率明显下降，开始呈现老龄化趋势，合并高血压、糖尿病等基础疾病的比例增加，这些因素都可能增加CHB患者治疗过程中的肾脏损伤风险。所以，无论是慢乙肝本身，还是高龄，合并各种代谢综合征(高血压、糖尿病)，其肾脏情况都需要关注。

本研究中提到的TDF是各大指南推荐的一线抗病毒治疗，其重要性和优秀的抗病毒作用不可否认，但在长期使用的过程中，对于肾脏功能还是具有一定影响。

有研究表明，在TDF治疗早期，TDF对肾功能的影响可能并不大，且无显著临床意义，就像本研究一样。但随着治疗时间的延长，TDF对肾功能的影响会明显增加。我们都知道，CHB患者的抗病毒治疗是长期的，所以TDF对肾功能损伤的风险需要高度关注，严密监测。

此外，TDF进入体内后大多经肾小球滤过和肾小管分泌入尿液排泄，构成其产生肾毒性的基础。TDF引起的肾脏损伤包括低磷酸盐血症、血清肌酐水平升高、肾功能不全，甚至发生肾衰竭，其中以肾小管的损伤较为常见。随着用药时间的延长，肾小管坏死、急性肾功能衰竭和范可尼综合征等不良反应也可能会发生，这些都需要临床医生格外注意。

总之，本研究提示我们，慢乙肝患者长期用药的安全性监测非常的重要，如果发现肾脏损伤，需要及时进行用药调整。

肝胆相照：规避CHB患者肾脏损伤风险，具体应如何监测？

饶慧瑛教授：为了规避患者肾脏损伤风险，首先要对患者的肾脏情况进行评估和监测，如果患者存在肾病高风险，包括失代偿期肝硬化、eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、控制不佳的高血压、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾炎、合并使用肾毒性药物、实体器官移植、高龄等，为了规避风险，应尽量选择对肾脏损伤较小的抗病毒药物。

对于上述肾脏损伤高风险的患者，除常规肾功能检查(血清肌酐、尿素氮、尿酸)外，还应检查胱抑素C水平。

对慢性HBV感染者，除血磷以外，亦建议基线时对以下肾小管损伤指标进行检测：尿pH值、尿比重，尿糖、尿磷、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶以及尿液中α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白水平，后三种低分子量蛋白质与尿肌酐的比值作为肾小管损伤指标更为准确。

所有接受NAs治疗的CHB患者，只要存在肾损伤高危风险，需要谨慎使用TDF或阿德福韦酯(ADV)这类可能对肾脏影响较大的药物，如必须要用，应在基线时对上述指标进行评估。

需要特别要注意的是，接受TDF或ADV治疗的患者，即使没有肾损伤风险也应该严格监测肾脏指标。治疗第1年，每三个月检查一次；若未恶化，之后每半年一次。若出现恶化(肌酐清除率<60 mL/min或血磷<2 mg/dL)，应密切监测。期间至少要监测eGFR和血磷水平。考虑到NAs主要损伤肾小管，而早期肾小管损伤又易漏诊，建议治疗过程中亦监测前述肾小管损伤相关指标。

在北京大学人民医院，我们对CHB患者进行监测，一般是生化全套，对肌酐、尿素氮、eGFR都会进行评估。另外，尿常规、生化检测中的血磷指标、肾小管功能也会进行评估。所以总体来说，为了规避风险，首先是评估，对肾脏损伤高危风险的患者，谨慎选择对肾脏影响较大的药物。如使用有肾脏损伤风险的药物，无论是基线，还是在用药过程中，都要定时进行相应的监测。

肝胆相照：规避CHB患者肾脏损伤风险，有哪些新药物可供选择？

饶慧瑛教授：目前一线的抗病毒药物，包括恩替卡韦(ETV)、TDF，以及TDF的升级版--丙酚替诺福韦(TAF)、艾米替诺福韦(TMF)，其抗病毒效果不相伯仲，尤其替诺福韦类药物，抗病毒效果相当不错。不过，对于长期用药，我们除了关注抗病毒效果，药物的安全性也十分重要。

TDF属于替诺福韦(TFV)类药物，TFV和阿德福韦(ADV)的分子结构非常相似，仅增加了一个甲基，耐药屏障就大幅升高，抗病毒效果也明显增加，但其肾脏毒性仍然限制了临床应用。

TMF的研发在进行结构优化时再次运用了甲基化策略。相比TAF，TMF在酰胺化基团上增加了一个甲基，进一步提高了脂溶性，加快了跨越细胞膜的透过速率，这使得药物在血浆中能保持更高的稳定性(血中TFV浓度更低)，药物不良反应更少，也便于TMF在靶细胞中能更迅速地活化，更容易释放出游离的TFV。从TMF III期临床数据结果看，TMF的完全病毒学应答率与TDF相当，但骨肾安全性更高。

刚才提到，CHB患者行抗病毒治疗时需要进行评估，其肾脏功能的评估非常重要。对于已经存在肾脏疾病或者具有肾损害高风险的患者，TDF应谨慎选择，可以选择TMF来进行治疗。

肝胆相照：您刚刚提到的TMF，我们也略有了解，是我国I类创新药，说明我国的创新能力确实是提高了，对此，您的看法呢？

饶慧瑛教授：TMF是去年6月上市的新药，在去年12月底进入医保，不仅是全球第二个替诺福韦前药，更是中国第一个原研的替诺福韦同类药。它的结构与TAF不同，并非TAF的仿制药，可见，我们本土制药企业的创新能力在提升。

事实上，尽管医生能够帮助患者评估病情、选择治疗方案，但治疗方案的确定也需要强效安全的药物。另外，如果有了强效安全的药物，但药价高昂，患者无法负担，也是不可取的，所以企业的研发、国家的政策支持、纳入医保也非常重要。

而且，随着抗病毒药物的不断更新，临床医生对于抗病毒药物的观念也在不断更新和转变。使用抗病毒效果更强，安全性更好的药物，已成为抗病毒药物选择的最基本原则。只要患者对这些药物可以做到规范使用、定期随访，基本上都可以将病情控制的非常好。

当然，目前的抗病毒药物仅能控制病毒，尚无法将病毒完全清除，所以我们也期待未来能有更多的新药上市，希望使患者获得表面抗原的清除，实现临床治愈。

目前，丙肝已经可以治愈，乙肝的治愈希望在不久的未来得以实现。虽然乙肝治愈之路充满艰辛，但我们仍期待，能有更多的新药上市，造福更多的慢乙肝患者。

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