肝病与代谢病月报（2022年5月·第17期）--吸烟与肝病

前言  

《肝病与代谢病月报》依托杭州师范大学肝病与代谢病研究所、浙江疑难肝病协作组以及长三角脂肪肝临床中心区域联盟，以知识服务为原点，立足于临床，以学术性、专业性为导向，设立学术前沿与临床荟萃两大栏目，通过文献分享、专家点评、病例分享等，引领学术前沿、解析热点难点，助力提升肝病与代谢病的临床诊治与临床研究水平。

2022年5月《肝病与代谢月报》聚焦「吸烟与肝病」，分享6篇国内外关于吸烟对肝病影响的相关报道以及一期由浙江大学医学院附属第一医院徐承富教授分享的《脂肪肝相关科研工作的几点思考》的讲课视频。

本期主编

施军平

杭州师范大学附属医院副院长，杭州市转化医学研究所所长，杭州师范大学肝病与代谢病研究所所长，代谢性疾病管理中心主任，教授、主任医师、医学博士、博士生导师。

现任中华医学会肝脏病学分会脂肪肝与酒精肝学组顾问，中国医师协会肝病科普专业委员会副主任委员，杭州市成绩突出科技工作者。主要从事脂肪性肝病以及病毒性肝炎诊治的临床和基础研究。建立了国内第一个脂肪肝多学科联合门诊，在此基础上牵头制定《中国脂肪性肝病规范化诊疗专家建议》，牵头成立中国非酒精性脂肪性肝病临床研究协作组（CNAFLD CRN）并开展了中国大陆第一个基于肝组织评价的NASH多中心RCT临床研究。参与了国家药审中心《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》的制定，是中国《非酒精性脂肪性肝病防治指南》主要执笔人。

主编致辞    

饮酒可导致肝损伤，而吸烟对肝病的影响并没有引起人们足够的重视。据统计，大约40%的慢性肝病患者有吸烟史。2022年1月匹兹堡大学医学中心发表在《肝脏病杂志》的一篇综述，从多个层面讨论了吸烟对肝病的影响，表明吸烟对脂肪性肝病、肝纤维化、肝细胞癌以及晚期肝病患者均产生一定的负面影响。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生和进展由遗传和环境因素共同决定。在环境因素中，越来越多的证据表明吸烟会对NAFLD疾病的进展产生影响。吸烟可能通过氧化应激、肝细胞凋亡和细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导的刺激诱导NAFLD组织学严重程度增加，加重肝脏脂肪变性，加剧脂肪肝相关的炎症损伤。在糖尿病患者，吸烟能加剧胰岛素抵抗，与糖尿病作用相累加，共同促进纤维化的进展。另外，吸烟者肝纤维化消退的可能性低于不吸烟者。

饮酒能促进肝纤维化。在酒精滥用程度相似的患者，吸烟比不吸烟者肝纤维化进展要更为明显，这表明香烟和酒精可能具有叠加作用。

吸烟和潜在慢性肝病患者的纤维化程度增加有关。在亚洲慢性乙型肝炎（CHB）患者中进行的前瞻性研究表明，吸烟≥20支/天对肝硬化的有害影响程度甚至高于饮酒。此外，吸烟可能有助于维持高病毒载量并对肝脏炎症（ALT升高）产生更大的影响。

吸烟被认为是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的诱发因素，这可能是由于吸烟的促炎作用以及对胆管上皮细胞可能的有害作用。

烟草烟雾中存在几种化学物质，包括4-氨基联苯（4-ABP）和多环芳烃（PAH），可在肝脏中代谢成活性致癌物质；亚硝胺和苯，可通过酶的作用被激活为致癌物质；烟草烟雾会促进促炎细胞因子如IL-33、IL-1ß和TNFα等的释放，参与肝脏炎症调节；吸烟与免疫抑制和端粒功能障碍相关，这是癌症发展的两个早期事件。

越来越多的证据表明，吸烟对慢性病毒性肝炎、PBC、NAFLD和肝癌的进展均具有有害影响，并和差的临床结果有关。我们应提高对烟草有害的认识，及时采取策略，鼓励和帮助患者戒烟，减小吸烟对肝脏的潜在危害。

重要文献速览

1、吸烟和使用固体燃料烹饪与肝癌患病风险：一项针对50万中国成年人的前瞻性队列研究

摘要：以往的研究发现，吸烟和使用固体燃料烹饪会增加慢性肝病死亡风险，但以往的队列研究没有调查它们与当前中国肝癌发病的独立和协同作用。本研究利用中国慢性病前瞻性研究项目（China Kadoorie Biobank，CKB），2004年至2008年期间，从中国10个地区招募了50万名30至79岁的成年受试者。受试者在基线时详细报告了吸烟和燃料使用情况。中位随访时间11.1年后，2997例肝癌患者被确诊。其中29.4%为现在吸烟者。在那些每月至少一次做饭的人群中，48.8%受试者一直使用固体燃料（如煤或木材）烹饪。

吸烟（风险比=1.28，95%可信区间1.15-1.42）和使用固体燃料烹饪（风险比=1.25，95%可信区间1.03-1.52）与肝癌风险增加独立相关。每天抽香烟越多，开始抽烟时间越早，固体燃料暴露时间越长，患肝癌的风险就越高（P值分别为<0.001，=0.001，=0.018）。与一直使用清洁燃料（如天然气或电）的不吸烟者相比，一直使用固体燃料的不吸烟者的风险要高出67%（95%可信区间1.29-2.17）。本研究表明在中国成年人群中，吸烟和使用固体燃料烹饪与肝癌高发独立相关，且与每日吸烟次数较高、开始吸烟的年龄较早和固体燃料使用时间较长相关性密切。

亮点：吸烟和用煤或木材等固体燃料烹饪会增加慢性肝病的死亡风险。本研究作者调查了这些因素是否也会增加肝癌患病风险。他们从中国不同地区招募了50万名成年人，并在基线时记录了他们的吸烟和燃料使用数据。在平均11年的随访中，他们共观察到近3000例肝癌病例。吸烟和使用固体燃料与肝癌患病风险增高独立相关，暴露时间越长，风险增加就越大。

【周润翻译  施军平校对】

2、吸烟与肝病

吸烟是过早发病和死亡的可预防风险因素。大约40%的肝病患者有吸烟史。越来越多的研究调查了吸烟对慢性肝病的潜在影响。本综述从多个层面讨论了吸烟对肝病的影响，并讨论了其潜在的因果作用。临床证据表明，吸烟对脂肪肝的发病率和严重程度、纤维化进展、肝细胞癌的发展以及晚期肝病患者的预后产生负面影响。

潜在的机制很复杂，涉及不同的病理生理途径，包括氧化应激和致癌信号。重要的是，吸烟会促进脂肪性肝炎患者和移植患者的心血管疾病和肝外恶性肿瘤。本文讨论了戒烟与提高临床试验中的减轻纤维化、降低肝细胞癌风险和改善肝移植结局的相关性，并探讨了当前面临的挑战，例如将吸烟者转诊到专门的单位接受戒烟治疗。

结论：越来越多的证据表明，吸烟与肝脏疾病的发生和进展、肝癌的发育和较差的临床结果有关。这些联系的重要性应该提高肝病学家对其有害影响的认识，并及时采取策略，以鼓励和协助患者戒烟。尽管大多数医疗机构已经意识到了这种情况，但是临床实践中并没有常规地将病人转诊到戒烟中心。

在有关NAFLD、纤维化和肝癌的临床试验中，主动吸烟应被视为一个潜在的混杂因素。由于吸烟对接受肝移植的患者有害，医疗机构应该将戒烟作为一个肝移植的评价指标。最后，未来的研究应评估客观的吸烟测量值，包括尿尼古丁水平，与肝脏相关结局之间的关系。

【邓朝华翻译  施军平校对】

3、吸烟会增加非酒精性脂肪肝患者总体死亡率的风险：一项基于全国人群的队列研究

背景：有证据表明，吸烟对慢性肝病的发展有不利影响。但是，吸烟对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者死亡率的影响尚不清楚。

方法：我们使用2008-2009年期间收集的国家健康检查调查数据将国家死亡指数与随访的受访者生存率联系起来。NAFLD的诊断是基于没有大量饮酒或其他肝病的受试者的肝脏脂肪沉积。

结果：在64,116人年的随访中，7,529名NAFLD受试者中有928人死亡，累计全因死亡率为14.5/1,000人/年。对年龄、体重指数、酒精摄入量、运动、合并症、血脂和握力进行了Cox回归模型调整后，现在吸烟使死亡风险增加了109％（aHR=2.09，95％CI：1.18–3.71）。与从未吸烟的女性相比，仅在男性中显示受害趋势（aHR=1.41，95％CI：0.96-2.08）。在控制了潜在的混杂因素之后，吸烟≥10包/年仍对女性的全因死亡率显示出显著的有害影响（aHR=5.40，95％CI：2.19–13.4），但在男性中则不然。在每天饮酒≥10克的女性中，现在吸烟（aHR：13.8，95％CI：1.66-145）。吸烟≥10包年 (aHR=310, 95% CI: 78-1,296) 也显著增加死亡风险。

结论：这项以全国人群为基础的研究强调了吸烟对死亡率的不利影响，与NAFLD男性相比，女性存在相似但更明确的相关性。

【龚茜莹翻译  刘静校对】

4、咖啡摄入量、睡眠时间和吸烟状况与肝脂肪变性和纤维化的弹性成像参数之间的关系：受控衰减参数和肝硬度测量

在过去十年中，非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为西方国家最常见的慢性肝病。由于NAFLD是代谢综合征的一部分，可能与不健康的生活方式密切相关。为了探究作为NAFLD中肝脏脂肪变性和纤维化的替代检测方法的肝脏脂肪变性受控衰减参数（Controlled attenuation parameter，CAP)和肝脏硬度测量值(Liver stiffness measurements，LSM）是否与生活习惯之间存在关联性，我们在这项前瞻性、横断面研究中，共纳入1998名NAFLD患者。

根据患者睡眠时间分为三组：短时间组（<6小时）、中时间组（6-8小时）和长时间组（>8小时）。根据患者咖啡饮用量（以杯数/天计）分为无饮用组（0杯/天）、中度饮用组（1-2杯/天）和频繁饮用组（≥3杯/天）。根据患者吸烟分为吸烟组和不吸烟组。研究发现经常喝咖啡的人患高血压、血脂异常和糖尿病的概率显著降低（P=0.025，P<0.001和P<0.001）。在所有多变量模型中，CAP值与咖啡饮用量之间存在负相关性，其中在频繁饮用咖啡患者中最为显著。此外，频繁的饮用咖啡患者还与较低的LSM值相关，而每天饮用1-2杯咖啡的人则与LSM值不存在相关性。

不经常喝咖啡的患者的肝酶、CAP和LSM值显著高于其他组（P<0.001）。与其他组相比，每天睡6-8小时的患者的CAP和LSM值显著降低（P<0.001），而吸烟状况与CAP或LSM值无关。

结论：咖啡饮用量对CAP和LSM值具有有益影响，这种影响是呈剂量依赖性的，并且独立于各种相关的混杂因素。此外，我们也证明了，适度的睡眠时间对CAP和LSM值也有有益的影响。因此本研究对于生活方式因素与NAFLD流行之间的关系可能具有相当大的公共卫生意义。

【张彬彬翻译  施军平校对】

05、儿童和成人期被动吸烟与中年患非酒精性脂肪肝的关系:一项31年队列研究

介绍: 识别早期生活方式危险因素是预防成年期非酒精性脂肪性肝病(简称“脂肪肝”)的关键。然而尚未有研究对儿童被动吸烟与成人脂肪肝的纵向关联。因此，本项研究对童年和成年被动吸烟与中年脂肪肝的关系进行了相关探讨。

方法: 这是一项对1315名受试者进行的为期31年的前瞻性队列研究。研究人员对出生在1980年至1983年的患儿的被动吸烟（父母吸烟）信息进行了收集，然后分别记录了2001、2007和2011年这些成年被动吸烟信息。然后在2011年通过超声确定了这些患者成年后脂肪肝的发生率。

结果: 研究显示所有患者中脂肪肝患病率为16.3%。儿童和成年被动吸烟都与脂肪肝风险较高相关，在调整了潜在混杂因素，如年龄、性别、儿童社会经济地位、成年体育活动和饮酒后，这种风险依然存在（HR=1.41，95% CI：1.01–1.97）。

与在儿童期或成年期没有被动吸烟的人相比，在儿童期和成年期持续接触被动吸烟的人风险最高（HR=1.99，95% CI：1.14-3.45）。

结论：儿童和成人的被动吸烟都与成年时脂肪肝的发生风险增加有关，这表明被动吸烟的预防应尽早开始并贯穿终生。

【章思懿翻译  施军平校对】

吸烟增加非酒精性脂肪肝患者患2型糖尿病的风险：一项基于人群的队列研究

目的：吸烟和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是2型糖尿病的危险因素。然而，吸烟对NAFLD患者糖尿病患病风险的影响仍不清楚。

方法：这项研究共纳入15,464名日本NAFLD患者。NAFLD诊断标准依据腹部超声检查结果，并排除过量饮酒和其他肝脏疾病。使用Cox比例回归分析以确定2型糖尿病发病的危险因素。

结果：在16,446人年的随访期间，2,714名NAFLD患者中有223人发展为2型糖尿病；2型糖尿病的累积发病率为13.6/1000人年。从不吸烟、既往吸烟、现在吸烟者在男性占比中分别为35.3%、31.1%和33.6%，女性占比则分别为88.5%、5.1%和6.4%。

在对性别、年龄、体重指数、腰围、酒精摄入量、运动和丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、血脂和血压进行调整后，相对于从不吸烟者，患有NAFLD的现在吸烟者患2型糖尿病的风险显著增加（风险比=2.05，95% 置信区间：1.43–2.94）。此外，既往吸烟也会影响患2型糖尿病的风险，但没有统计学差异。

结论：这项纵向队列研究表明，现在吸烟可能作为“第二打击”因素增加非酒精性脂肪性肝病患者2型糖尿病的患病风险。

【邓朝华翻译  施军平校对】

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脂肪肝相关科研工作的几点思考

徐承富：浙江大学医学院附属第一医院消化内科副主任、医学博士、主任医师、博导、教授。

主 办：

杭州师范大学肝病与代谢病研究所 

杭州师范大学附属医院代谢病中心

学术支持：

浙江省数理医学学会肝病专业委员会 

浙江省疑难肝病协作组

长三角脂肪肝临床中心区域联盟

技术支持：

杭州文广集团 / 肝胆相照平台

总编辑：施军平

副总编辑：潘孝本 杨劲 邵丽

本期主编：施军平