呼吸 | 烟草相关性肺部肿瘤防治现状及未来发展

2021年12月11日，浙江大学医学院附属第一医院周建娅教授在中华医学会呼吸病学年会第二十二次全国呼吸病学学术会议上作了《烟草相关性肺部肿瘤防治现状及未来发展》的主题报告，现就精彩内容分享如下。

浙江大学医学院附属第一医院 周建娅教授

作者简介

医学博士，浙江大学医学院博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任医师，2014—2015年度美国约翰霍普金斯医院访问学者。擅长肺部常见病和疑难病诊治；在肺癌个体化系统治疗，如免疫治疗，驱动基因及相关靶向药物研究及耐药机制探索方面有丰富临床经验；积极推进肺癌标记物临床转化；主参多项国际多中心临床试验。

职务：中华医学会呼吸病学分会烟草病学组委员、 中国临床肿瘤协作中心非小细胞肺癌专委会委员、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员、中华医学会医学伦理学分会临床伦理学组委员、浙江省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员、浙江省抗癌协会肿瘤标记物专业委员会委员、国家药监总局新药核查专员、国际肺癌研究会（IASLC）会员。

医疗成果：作为项目负责人主持国家自然基金两项，主参省科技厅重大项目、省自然基金等共10余项；2018年度中华医学会呼吸病年会“高影响力学术论文奖”获得者，发表第一作者SCI论文10余篇；主参获浙江省科技进步二等奖，浙江省中医药科学技术创新二等奖；参编《全国硕士研究生入学统一考试西医综合考试大纲精解与模拟试题》等著作教材。

肺癌是对人类健康和生命安全威胁最大的恶性肿瘤之一。2018年全球约有209万肺癌新发病例，跃居恶性肿瘤之首，2021年位居癌症全球病死率第一位。

吸烟是肺癌的主要病因，与胃癌、口腔癌、膀胱癌等其他肿瘤的发生发展也密切相关。吸烟者的患肺癌风险是不吸烟者的20~50倍，80%~90%肺癌患者的死亡归因于长期的烟草暴露。越来越多临床证据表明，在确诊肺癌后持续吸烟仍可促进疾病进展，并影响后续的抗肿瘤治疗疗效。

以铂类为基础的化疗是肺癌治疗中的基石。但有不少研究发现，烟草主要成分引起的化疗药物耐药，可能成为影响抗肿瘤疗效的一大因素。在一项纳入285例肺癌患者的回顾性研究中，既往吸烟超过40包/年的患者对铂类基础化疗的缓解率比吸烟较少的患者低得多，且吸烟的包数越多，化疗的疗效越差。在细胞实验中发现，烟草主要成分尼古丁可通过诱导基质金属蛋白酶、激活Bcl-2等方式使肺癌细胞对化疗药物耐药。从而使得化疗在有吸烟史的肺癌患者中疗效不佳。

随着基因测序技术的发展，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的靶向治疗给携带特定基因突变的肺癌患者带来了更大的临床获益。但是烟草暴露也会影响靶向治疗疗效。在一项纳入1029例表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌患者的Meta分析中，不吸烟患者对比既往吸烟患者拥有更长的无进展生存期（P=0.001）。随着基因测序技术的发展，发现随着烟龄不断延长，基因组突变特征更加复杂，与靶向治疗效果不佳密切关联。也可能与吸烟引起细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）和细胞色素P450 1A2酶（CYP1A2）升高有关。体内细胞色素酶水平升高，能加快EGFR-TKI分解，使得吸烟患者的血药浓度较非吸烟患者低。

同时，烟草提取物通过抑制肝激酶B1（LKB1）表达，降低对mTOR的抑制作用，导致非小细胞肺癌细胞对EGFT-TKI的敏感性降低。烟草中的尼古丁和苯并芘还可以通过激活Akt、ERK、P13K–Ekt等与细胞增殖相关的信号通路，保护肿瘤细胞免受TKI的细胞毒性。

与化疗和靶向治疗不同，在免疫治疗中，既往或仍在吸烟的患者反而可能有更大的临床获益。在一项纳入268例晚期非小细胞肺癌患者的前瞻性真实世界研究中，既往或仍在吸烟的患者在单药免疫治疗中拥有更高的总缓解率（P=0.02）和1年生存率（P=0.003）。

在基础研究中发现，用烟雾提取物刺激48 h处理后，肺上皮细胞的PD-L1水平显著升高，肺癌细胞的PD-L1水平几乎升至基线时的2倍。吸烟导致肺癌患者体内的芳烃受体高表达。芳烃受体是一种配体依赖性转录因子，在调节免疫反应中起着重要作用。苯并芘通过芳烃受体促使趋化因子CXCL13过表达，进而导致肺癌的发生。免疫抑制剂的疗效与芳烃受体水平正相关，芳烃受体高表达的肺癌患者更易达到疾病局部缓解和疾病稳定。

在早期诊断中，低剂量CT是目前唯一能降低肺癌病死率的筛查手段。在我国，将处于50~74岁，至少有20包/年吸烟史，戒烟时间不超过5年的人群定义为肺癌高危人群，并主要推荐在该年龄段人群中开展肺癌筛查。

综上，虽然烟草暴露能从一定程度上提高免疫治疗疗效，但吸烟仍然是导致肺癌发生的第一大诱因，且会降低化疗和靶向治疗在肺癌患者中的疗效。所以，戒烟是预防肺癌、改善预后的核心。

文丨周建娅

编辑、排版丨张静宇

校对丨付雨杰

审核丨邢辰