PAH领域佳音频传，波生坦、利奥西呱首仿先后报产

作者：忆

3月25日，齐鲁制药有限公司4类仿制药「利奥西呱片」的上市申请获CDE受理。这意味着国内首家利奥西呱仿制药报产。

原研利奥西呱（Riociguat，Adempas）是拜耳研发的一种鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，能够直接刺激sGC，增强其对低水平一氧化氮（NO）的敏感度，2013年10月被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以及不能手术或手术后持续性、复发性成人慢性阻塞性肺动脉高压（CTEPH）。

2014年5月，默沙东与拜耳达成合作，共同研发和销售包括Adempas在内的sGC激动剂，其中拜耳负责Adempas美洲市场的销售。整体来看，Adempas全球销售额逐年稳步攀升，2021年突破10亿美元，达到11.3亿美元。

在国内，原研利奥西呱于2017年9月被NMPA批准用成人CTEPH和PAH，商品名为安吉奥。而且，目前该药已通过医保谈判进入国家医保，据悉其最新中标价为 24.60 元/片(1mg）。

据公开资料，利奥西呱化合物专利将于2023年4月25到期。目前，国内齐鲁制药、华威医药和深蓝海生物三家企业早已开始布局利奥西呱仿制药市场，其中齐鲁制药率先完成BE试验递交上市申请。

肺动脉高压（PAH）是一种常见的慢性肺血管疾病，是多种异源性疾病（病因）和不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。其中慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是PAH的一个重要诊断亚型，主要特征是肺动脉阻塞，形成纤维化、机化的血栓物质和血管重构，导致肺动脉高压和右室衰竭。据悉，全球PAH发病率为1%，超2500人遭受PAH困扰。

自1951年PAH概念首次被提出，目前全球已经批准多种治疗药物，如内皮素受体拮抗剂（如波生坦、安立生坦、马昔腾坦）、前列环素及其类似物（如依前列醇、曲前列素、曲前列尼尔、贝前列素和伊洛前列素）、前列环素IP受体激动剂（如司来帕格）、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂（如西地那非、他达拉非）、鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂（如利奥西胍）。

其中内皮素受体拮抗剂主要通过抑制内皮素-1与肺血管壁上的内皮素受体结合，从而抑制肺血管收缩和促平滑肌细胞有丝分裂，但该类药物有潜在致畸作用。前列环素及其类似物具有松弛血管平滑肌达到扩血管的作用，还能抑制血小板聚集，逆转肺血管重塑，具有细胞保护和抗增殖等作用。前列环素IP受体激动剂可以改善损伤的肺动脉内皮依赖性舒张，并能抑制人肺平滑肌细胞的增殖、肺血管壁的增厚。而司帕来格和前列环素及其类似物的不良反应类似，主要为头痛和消化系统症状。PDE-5抑制剂通过抑制PDE-5，增加胞内环磷酸鸟苷水平，实现肺动脉扩张，其常见不良反应主要是由于血管舒张作用而导致的头痛、潮热和鼻衄（即鼻出血），以及对其他非5型磷酸二酯酶的抑制而出现的肌肉疼痛和视觉障碍等。sGC激动剂通过激活鸟苷酸环化酶，促进环磷酸鸟苷合成，从而抑制PAH的进展，常见不良反应主要是消化道症状。值得一提的是，企业除了在药物品种上努力，还开发出了新剂型，如分散片、吸入剂。

据公司财报，部分PAH药物曾是销售额破10亿美元或20亿美元的重磅产品，如Volibris/Letairis 2016年销售额达10.4亿美元，Opsumit 2018年销售额达25.73亿美元。而2021年Adempas、Uptravi和Opsumit三款PAH药物销售额破10亿美元。整体来看，2019年至2021年全球PAH药物市场保持稳定增长，2021年达到56.65亿美元，不过与2018年的60.74亿美元相比市场规模有所下降。不过笔者认为，这一变化很大程度上和PAH仿制药的获批上市有关。

此外，Acceleron Pharma还开发了一款新作用机制的PAH药物——sotatercept。该药旨在作为TGF-β超家族成员的一种选择性配体陷阱，以重新平衡PAH的关键驱动因子——BMPR-II信号传导,曾先后被FDA授予治疗PAH的孤儿药资格和突破性药物资格。发表在《科学转化医学》的临床前结果显示:sotatercept在PAH疾病的多种成分中显示出一致的益处，包括抑制肺动脉平滑肌和微血管内皮细胞的增殖、降低肺压、减轻右心室肥厚、改善右心室功能、减弱血管重塑。

2020年6月在美国胸科学会（ATS）虚拟科学研讨会上公布的II期临床试验PULSAR的结果显示：该研究达到主要终点——在治疗第24周，sotatercept与安慰剂相比将肺血管阻力（PVR）在统计学上显著降低。而且该研究达到关键次要终点（治疗第24周协议规定的6分钟步行距离测试（6MWD）的改善）——治疗第24周，2个sotatercept剂量组6MWD均比基线水平至少增加50米（LS平均值：0.3mg剂量组为58米，0.7mg剂量组为50米），允许进行预先指定的汇总分析。此外，在第24周，sotatercept治疗也显示了多个探索性研究终点的改善，包括氨基末端脑钠肽（NT-proBNP）降低51%、平均肺动脉压降低20%。

随着我国对罕见病的关注以及药物审评审批制度改革，近年来我国NMPA也批准了多款PAH新药，其中波生坦、安立生坦、利奥西呱、马昔腾坦、司来帕格5款药物还进入国家医保。此外，国内企业也积极布局PAH仿制药市场，其中安立生坦已有6款仿制药获批，曲前列尼尔注射液有1款仿制药获批，波生坦、利奥西呱、马昔腾坦、司来帕格仿制药上市申请正在国内接受审查。仿制药的获批上市有望打破原研PAH药物的天价梦，提高其可及性，据悉原研曲前列尼尔注射液在国内上市初期的定价为99900元/支（200mg）。

今年以来，国内PAH领域更是佳音频传。3月11日，李氏大药厂子公司兆科药业从Ikaria公司引进的吸入用一氧化氮（商品名为：INOmax）正式获NMPA批准，适应症为：联合通气支持和其他适当的药物用于治疗新生儿的低氧性呼吸衰竭（HRF）且伴有临床或超声心动图证据显示的PAH，从而改善氧合功能，并降低对体外膜肺氧合的需要。3月15日，迈兰制药递交的波生坦片4类仿制药上市申请获CDE受理。3月25日，齐鲁制药递交的利奥西呱片4类仿制药上市申请获受理。期待随着企业的不断努力，未来国内PAH患者可以有更多更好的选择。

END

*声明：本文由作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表艾美达医药咨询立场。本公众号内容仅出于传递更多信息之目的。