【关注】CDE就《同名同方药研究技术指导原则》征求意见

2022-03-29 09:10

征求意见

16081647126065915 关于公开征求《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，指导申请人开展同名同方药的研究，药审中心起草了《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母）

感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心 2022年3月11日

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同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）

一、概述 根据《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号），同名同方药是指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与同名同方已上市中药相同，且在有效性、安全性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。同名同方药的研发应以临床价值为导向，促进中医药传承精华，守正创新，高质量发展。鼓励运用新技术、新方法提升药品质量。同名同方药的研发应避免低水平重复。为指导申请人开展同名同方药的研究，制定本指导原则。申请人可就同名同方药研发的问题与药品审评中心进行沟通。本指导原则不适用中药注射剂、中西复方制剂。

二、一般原则 1.申请人应对同名同方已上市中药的临床价值进行充分评估。临床价值评估的内容包括但不限于：临床治疗需求、处方组成、剂型、临床定位的合理性、有效性、安全性、以及与同类品种比较的特点和优势。临床价值应有充分的证据支持。 2.同名同方药的研发应选择合适的同名同方已上市中药作为对照药。申请人应提供所选对照药的有效性、安全性证据。同名同方药有效性、安全性、质量可控性应不低于对照药，应符合现行技术要求。 3.同名同方药与对照药相比，工艺变化不引起药用物质基础明显改变的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》进行评估；工艺变化引起药用物质基础明显改变的或难以评估的，应开展有效性、安全性研究。 4.同名同方药的研发应加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程质量控制。鼓励运用新技术、新方法提升药品质量。 5.需结合对照药的有效性、安全性证据和工艺、辅料变化，以及同名同方药与对照药在药用物质基础或吸收、利用的变化等情况，评估是否开展药理毒理及临床研究。 6.已上市中药按现行技术要求评估，存在安全性担忧、有效性证据不足的，同名同方药的研发应开展相应的非临床、临床研究。 三、对照药的选择 应科学合理选择对照药。所选择对照药应有充分的有效性、安全性证据，多个主治的均应有相应证据。同名同方已上市中药存在多家生产，多个文号的情况，对照药的选择应考虑以下因素： 1.不同生产企业相同品种的功能主治、适用人群、用法用量、日用饮片量等内容可能存在差异，应选择有相应证据支持的品种作为对照药，同名同方药的上述要素应与对照药一致。 2.不同生产企业相同品种的药材基原、药用部位、饮片炮制规格及炮制方法等内容可能存在差异，同名同方药的上述要素应与对照药一致。多基原的药材应在对照药的使用范围内研究固定基原。

四、基本考虑 1.以下情形一般需要开展临床研究及相应的非临床安全性评价：（1）申请人不能提供对照药有效性、安全性证据的；（2）申请人提供的有效性、安全性证据不充分的；（3）同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变的；（4）难以评估同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药一致性的。 2.同时满足以下条件，一般无需进行药理毒理和临床研究：（1）对照药采用传统工艺的，同名同方药的工艺、辅料与对照药相同，或经研究评估不引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变；（2）对照药有充分的有效性和安全性证据，对照药功能主治规范合理。 3.其他不属于以上情形的，视具体情况而定。

五、药学研究 同名同方药的通用名称、处方、剂型及日用饮片量应与对照药相同，质量可控性应不低于对照药。同名同方药的药学研究应加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程的质量控制，工艺、质量标准、稳定性等研究应符合现行技术要求。 1.处方药味处方药味包括饮片、提取物等。同名同方药的处方组成及用量（包括药材基原、药用部位、饮片炮制规格及炮制方法等）应与对照药一致。多基原的药材应在对照药的使用范围内研究固定基原。应研究固定药材产地。明确详细的炮制工艺路线和关键工艺参数。药材/饮片应符合国家药品标准、药品注册标准以及省、自治区、直辖市药材标准和/或炮制规范等，若不能满足质量控制需要的，应研究完善其质量标准。所用提取物应符合相应制剂要求和国家相关规定。外购提取物应明确其相关批准（备案）情况、制备方法及生产商/供应商等信息。应保障药材资源的可持续利用。 2.制备工艺如果同名同方药与对照药的工艺路线一致，应研究明确前处理、提取纯化、浓缩干燥、制剂成型等工艺参数，工艺参数发生变化的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》进行评估。如果生产工艺发生明显改变或难以评估的，应参照《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》开展生产工艺研究。辅料应符合药用辅料管理的相关规定和要求。若辅料与对照药所使用的不同，应进行研究。同名同方药应与对照药进行质量对比研究，评价指标一般包括但不限于浸出物、指纹图谱（特征图谱）以及多种成份含量等。根据确定的制备工艺完成不少于3批商业规模生产工艺验证。 3.质量研究与质量标准同名同方药应加强药材、饮片、中间体、制剂等质量研究，应特别关注与安全性有关的质量控制研究。对于含大毒（剧毒）药味或现代研究发现有严重毒性的药味，应对相关毒性成份进行质量控制。参考同处方不同剂型品种质量标准的质量控制项目，参照中药新药质量研究及质量标准研究相关技术指导原则研究制定质量标准，保证同名同方药质量可控性不低于同名同方已上市中药。 4.稳定性研究参照相关指导原则开展稳定性研究，选择能灵敏反映药品稳定性的质量指标进行评价，根据稳定性研究结果，确定贮藏条件、有效期及包装材料。直接接触药品的包装材料/容器应符合药包材管理的相关规定和要求。

六、药理毒理研究 根据对照药的安全性信息、同名同方药的药用物质基础或吸收、利用变化等情况，进行相应的毒理研究。 1.如对照药上市前及上市后均未进行相关的毒理研究，且在应用过程中存在安全性担忧的，应进行毒理试验。 2.如同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变，或难以评估的，需进行毒理试验。 3.根据具体情况，确定所需要进行的毒理试验项目。对于中药复方制剂，毒理试验项目一般包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验，必要时根据具体情况进行其他毒理试验。对于非口服给药途径的同名同方药，根据给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。

七、临床研究 1.开展临床研究的一般考虑存在以下情形时，需结合临床试验确定同名同方药的功能主治、用法用量以及临床用药的安全性内容：（1）若同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比未发生明显改变，但未能提供对照药充分的有效性、安全性证据，需结合现行技术要求开展三臂试验设计的确证性临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性，且其有效性、安全性不低于对照药。（2）若同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药相比发生明显改变的，或难以评估同名同方药的药用物质基础或吸收、利用与对照药一致性的，则需按创新药要求，结合现行技术要求开展探索性及确证性临床试验。若能提供对照药充分的有效性、安全性证据，临床试验需验证其有效性和安全性不低于对照药；若不能提供对照药充分有效性、安全性证据，需结合现行技术要求开展三臂试验设计临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性，且有效性和安全性不低于对照药。开展临床研究时，原则上需对对照药的所有功能主治进行验证；若对照药功能主治因特殊原因不能全部进行验证，仅针对其功能主治范围内的部分主治病证进行临床验证，应充分说明原因以及选择依据，上述情况的同名同方药功能主治的表述应根据临床试验提供的证据来确定。 2.说明书撰写一般考虑说明书撰写应符合相关规定。对于【功能主治】【用法用量】的确定，无需开展临床试验的同名同方药，应与所选对照药说明书保持一致；开展临床试验的，需根据临床试验结果确定相应内容，并视情况在说明书【临床试验】项增加相应内容。对于“警示语”、【不良反应】【禁忌】【注意事项】等安全性相关项的表述，还应考虑除对照药以外的其他已上市同品种说明书相关项内容及工艺情况，规范表述。开展了临床试验的，需根据临床试验结果增加相应内容。

同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）

起草说明

一、起草目的 根据《药品注册管理办法》（总局令第27号）、《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号）及政策解读，为促进中医药传承精华，守正创新，中药产业高质量发展，指导申请人开展同名同方药的研究，制定本指导原则。 二、起草过程 2020年11月23日，药审中心组织召开“中药研发座谈会”，邀请学界业界专家、学会协会代表参会，对同名同方药的技术要求进行研讨。 2021年4月，药审中心成立《同名同方药研究技术指导原则》起草小组；10月召开“同名同方药研讨会”，广泛听取意见和建议。经中药民族药药学部、药理毒理学部和中药民族药临床部多次综合讨论，2022年3月形成《同名同方药研究技术指导原则》（征求意见稿）。

三、起草思路 1.同名同方药有效性、安全性、质量可控性应不低于同名同方已上市中药，应符合现行技术要求。 2.同名同方药的研发应以临床价值为导向，应对同名同方已上市中药的临床价值进行充分评估，临床价值应有充分的证据支持。鼓励运用新技术、新方法提升药品质量，避免低水平重复。 3.同名同方药的研发应选择合适的同名同方已上市中药作为对照药。明确对照药选择的一般要求。 4.明确是否开展临床研究及相应的非临床安全性评价的基本考虑。 5.同名同方药说明书中安全性信息、功能主治等应根据研究结果予以明确。

四、需要说明的问题 1.在起草过程中对同名同方药、改良型新药、已上市中药变更的工艺变化及注册申报进行了讨论。明确同名同方药、改良型新药可根据研发目的和工艺变化情况进行相应研究。 2.强调应科学合理选择对照药。多家生产的，多个文号的，应选择有相应证据支持的品种作为对照药。 3.关于对同名同方药生产工艺的考虑。同名同方药不能简单理解为原仿制药的概念。同名同方药能否符合上市要求，关键是看其与所选择对照药的比较研究结果如何，而不是比较两者质量标准之间的一致性。如果同名同方药与对照药的工艺路线一致，应研究明确前处理、提取纯化、浓缩干燥、制剂成型等工艺参数，工艺参数发生变化的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》进行评估。如果生产工艺发生明显改变或难以评估的，应参照《中药复方制剂生产工艺研究技术指导原则（试行）》开展生产工艺研究。 4.关于同名同方药质量研究。同名同方药应与所选择对照药的药材基原、药用部位、饮片炮制规格及炮制方法一致。应加强药材、饮片、中间体、制剂等全过程质量控制。参考同处方不同剂型品种质量标准的质量控制项目，参照中药新药质量研究及质量标准研究相关技术指导原则研究制定质量标准。 5.根据对照药的安全性信息、同名同方药的药用物质基础或吸收、利用变化等情况，进行相应的毒理研究。 6.临床方面，根据是否能提供对照药充分的有效性、安全性证据，以及药用物质基础或吸收、利用与对照药相比是否发生明显改变两个因素，提出了不同的临床试验要求。并明确了说明书临床有效性和安全性内容撰写的具体原则。 7.本指导原则不适用于中药注射剂、中西复方制剂。

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