潮水退去，开启创新药的“海边拾贝”时刻

1     这一年发生了什么？   

      在触及历史高点之后，代表美股小药企股价走势的XBI从2021年2月开始暴跌，代表香港上市生物科技公司（含18Ａ公司）股价走势的HSHKBIO也从2021年6月开始暴跌，截止2022年1月28日收盘，两者跌幅均接近50％。看上去感觉就像市场几乎完全投降，没有多少买家来支持这些上市公司，甚至一点小的抛售量都会给股票带来压力，推动股价大幅下跌。 图1 IHE、 XBI、NDX股价走势（来源：纳斯达克官网，丰硕创投整理）  

图2 HSHKBIO、HSI股价走势（来源：港交所，丰硕创投整理） 

2     为什么下跌？ 

       美股小药企 从基本面来看，2021年，美国对本土药企的政策没有发生明显变化，而生物技术继续获得重大突破。在研究技术方面，谷歌发布由人工智能系统AlphaFold预测的蛋白结构数据库并将免费提供给全球的科研人员开放使用，打开了了解蛋白质的三维结构和功能的大门；量子显微镜横空出世，跨越传统光基显微镜的“硬障碍”。在治疗和护理方法方面，FDA加速批准全球首个及唯一针对阿尔茨海默病明确病理机制治疗方法（Biogen的aducanumab）；全球首个拥有完整III期临床数据的mRNA新冠疫苗正式获批，mRNA 疫苗展现出了惊人的保护效果；两款新冠口服药（Molnupiravir和Paxlovid）获批，给难以接种疫苗或者疫苗防线被突破的患者带来福音；世界首款疟疾疫苗“RTS,S”获世卫组织推荐在撒哈拉以南非洲及其他疟疾传播中高风险地区为儿童接种，儿童疟疾疫苗在科学、儿童卫生和疟疾控制方面出现历史性突破；基于mRNA的HIV疫苗1期试验启动，mRNA向四十年来逃脱经典疫苗策略的病毒HIV迈出了关键一步；科学家们首次将 CRISPR 疗法注入患者的血液中以治疗遗传疾病（转甲状腺素蛋白淀粉样变），结果显示，未产生“脱靶效应“，使得CRISPR注射疗法治疗其他难以直接靶向的遗传疾病，如心脏病或脑部疾病成为可能；虚拟优先护理（Virtual First Care）成为发展趋势，在可能的情况下通过数字交互获得医疗服务。行业基本面不是影响美股小药企下跌的原因。 美股小药企下跌主要有2个原因：泡沫破裂、对美联储加息的担忧。 泡沫破裂：据Statista，2020 年美国生物技术公司的融资涉及金额为994亿美元，较2019年增长近一倍（90.1%），增速远超前几年。其中，增发和债券融资的增长幅度最大。从融资趋势看，短期投入过多的资金必定导致泡沫。2021年初，不少投资机构在表示对生物技术市场持乐观态度的同时，也表达了对“高水位线”和“失去纪律的资本配置”的担忧。XBI疯狂下跌，泡沫破裂是部分原因。  

图3 2015 年至 2020 年美国生物技术公司的融资情况（来源：Statista） 

       对美联储加息的担忧。XBI 2021年暴跌与以往有所不同（见图1）。2018年年末及2020年年初，XBI的暴跌伴随着纳斯达克指数（NDX）以及代表美国大药企的整体股价走势的IHE的暴跌，受整个美股市场崩盘影响。而2021年，XBI单独下行，NDX和IHE却积极上行。为什么会产生这样的不同？2020年2月下旬，疫情导致美国股市连续三次熔断，大跌特跌。为挽救美国股市，美联储2020年3月降了2次息，把利率降低到了零。2021年初，美国通胀开始抬头， 2021年5月和12月通胀率约为5%和7%（警戒线为2.5%），创40年以来最高水平，数据十分离谱。

       与此同时，中美贸易战持续谈不拢，加息似乎势在必行。CNBC调查了大约400名首席投资官、股票策略师、投资组合经理和CNBC的撰稿人，超过一半的受访者表示，通货膨胀是他们最大的担忧，30%的受访者表示，美联储在错误的时间加息是他们最关心的问题。尽管美联储表明，通过谨慎研究，认为只要慎重地缓慢加息，总体影响是可控的，但以往美国在经济复苏时加息，此次在真实经济增长萎靡的时候加息，难免让投资者避险情绪升温。

       美国的股市影响整个美国的经济运转和资源分配，美国整体股市尚可观望。IHE的成分股是大药企也可观望。因为大药企拥有很多商业化药品，而药品销售有医疗保险覆盖，剧烈的经济变化对其影响相对小，同时2021年辉瑞、默沙东、礼来、GSK、再生元、罗氏等大药企在征战人类疾病尤其是新冠上屡屡告捷，带来巨大的积极情绪。当下，美股小药企对投资者来说，风险要大得多。一方面，管线大多属于早期开发阶段，商业化产品少，现金流不稳定。经济不景气时，能否顺利再融资不好说；另一方面，近期新股的发行价比较高，非新股的股价处于高位，在市场情绪谨慎的时候，上涨幅度可能不会非常大，而下跌幅度却大得惊人。

       港股药企 HSHKBIO的下跌原因更为复杂一些，主要是4种因素合力作用的结果：泡沫破裂、大盘下跌、国内行业政策变动、美国行业政策变动。 泡沫破裂：港股18A刚开通的时候，创新标的的稀缺性迅速吸引大量看好医药长远发展的投资者。2020年，全球生物医药市场进入爆发期，彼时国内医保政策影响尚不明确，散户投资者和机构投资者都踊跃进入，资金大举进入，一年2倍的非理性投资回报并不少见。过多资金带来的泡沫破裂后，HSHKBIO自然下跌。 大盘下跌影响：2021年6月以来，恒生指数HSI受互联网行业和地产等权重股拖累明显。2021年6月，数字安全法生效。2021年8月，全国人大通过了《个人信息保护法》。2021年9月，工信部要求限期解除屏蔽网址链接，对科技股的监管进一步趋严。2021年10月，恒大债务风险暴露。避险情绪或导致了外资抽离香港市场，港股市场的情绪脆弱，HSHKBIO受累下跌。 国内行业政策影响：从 2018-2020年的 “小试牛刀”式集采，变成2021年的“常态化”式集采。2021年6月，第五批集采启动，采购规模创历史新高，药品平均降价56%。传统药企的仿制药净利润持续下降。2021年7月，针对“药企扎堆研发相对成熟靶点，导致同质化竞争极大地压缩了产品的利润空间”的现象，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿。在港股药企后期管线中占据很大份额的Me-too类药物的研发风险提高。2021年11月中旬，国家医保谈判开启，国产PD-1再降价。至此，国产PD-1年费经历了从30万元左右，降至10万元左右，再降至5-8万元左右，直至4万元以内。

       不进医保的K药、O药为了提高竞争力，年费也从最初的30-40万元降到11-14万元。后来获批上市的正大天晴/康方生物的派安普利单抗（国产第5家获批），已经将年治疗费用降至低于3万元的水平。医保政策的影响逐渐明朗：单一创新药在国内的高利润时期不会维持太久，随着后续竞品推出及新适应症扩展，无论是否进入医保，必定面临大幅度降价。第五名以后上市的药品更是难以平衡利润与成本的关系。药物销售预期下降和研发风险提高导致HSHKBIO下跌。 美国行业政策影响：单品销售峰值受医保支付政策明显压制下，出海成为唯一快速收回研发成本的缺口。然而，2021年12月，美国FDA相关的态度表明，药品出海逻辑可能生变。由2019年4月的“FDA可以根据在中国获得的临床试验数据批准PD-（L）1抑制剂，支持中国公司将低价PD-（L）1抑制剂带入美国市场，通过市场竞争降低药品价格”转变为2021年12月的“利用单一国家临床数据的上市申请存在问题，这与美国为增加临床试验患者多样性所做的努力背道而驰”，意味着药企可能要用更多资金和更长的时间去获得药品批准。药品研发成本存在提高的风险导致HSHKBIO下跌。 

3     下跌将要结束？ 

       截止2022年1月28日，XBI和HSHKBIO的价格已经回落到2020年上涨以前附近。个股表现同样十分惨。美股总数700多IPO公司中，100家左右Biotech公司拥有的现金价值高于公司估值。34个港股18A生物制药公司中，2家公司拥有的现金价值高于公司市值（嘉和生物-B、兆科眼科-B），7家的公司市值/现金小于2（除了前面2家，还有德琪医药-B、开拓药业-B、云顶新耀-B、歌礼制药-B、药明巨诺-B），17家的公司市值/现金小于4。 2019年， 18A公司公司发行结构从之前的9:1的发行结构演变成2:7:1（即2成基石投资者，7成锚定投资者，1成公开发售）或3:6:1（即3成基石投资者，6成锚定投资者，1成公开发售）。2020年，18A公司发行结构演变成5:0:5（即5成基石投资者，5成公开发售），公司股价在二级市场走出了波澜壮阔的局部行情。2021年随着内因和外因的变化面临严峻的考验， 18A公司的发行结构上又回归至机构投资者为主、市场审慎的发行结构（即9:1的发行结构，9成为国际配售，1成为公开发发行）。 与二级市场的表现不同，据沙利文，2021年全球生物医药一级市场投融资事件共1273起，涉及金额共计3,699.1亿元，较2020年增长31.7%，强大的公司仍在以强劲的估值筹集资金。因此，出色的生物医药公司仍然值得有吸引力的定价。 融资传递出生物医药行业的积极信号，而股价回落及发行结构回归可能是二级市场审慎结束的标志。也许，二级市场的下跌将要结束。 

4     “阿尔法”在哪里？

       美股小药企 前面我们提到，美股小药企下跌主要有2个原因：泡沫破裂、对美联储加息的担忧，与自身基本面没多大关系。如果药企在美国做临床，且目标市场不含中国，估值逻辑没有很大变化，现在价格已经回到回一两年前的水平，泡沫基本消除。如果这一年药企在管线上取得不错的进步，那么价值应该是被低估的，当市场情绪开始转变（美联储加息影响被消化），则会迎来反弹。 港股药企 前面讲到，HSHKBIO下跌是4种因素合力作用的结果：泡沫破裂、大盘下跌、国内行业政策变动、美国行业政策变动。当这4种因素被消化，则个股会迎来反弹。 首先，以目前港股医药板块的悲观程度（见3.），泡沫的影响基本被消除。 大盘下跌这种宏观风险很难回避。 

       4种因素里边，最重要的是要消化中美行业政策变动。前面谈到，在现有的政策下面，国内药企面临以下问题：仿制药没有出路、研发进度靠后的创新药没有出路、单一创新药在国内的高利润时期不会维持太久、药品出海的研发成本还可能进一步提升。仿制药是传统药企需要担心的问题，而后3个是所有药企需要担心的问题。 仿制药利润被压缩的问题，正如恒瑞的孙飘扬所说“仿制药是快速地从高峰下来，而创新药则是在逐步地成长，这两条线不可能交会在一个很高的位点。”，传统药企只能通过尽快提高创新药收入占比来消化。 研发进度靠后问题，这主要是国内药企后期管线的问题，早期管线中比较少见。值得注意的是，后期管线扎堆的现状其实在情理之中，比如说扎堆研发PD-1。K药、O药2014年进入美国市场，2018年才进入中国市场，彼时，国内药企可以确切看到PD-1的市场空间，且国内药企立项之时医保降价的风险未可预见，加上当时的标准疗法还是化疗药，没有“与已上市PD-1做头对头试验”的说法，me-too类药物研发风险相对低，“高回报+低风险”自然激起药企的研发热情。如今，中美未满足临床需求的差距已经很小，政策导向已经较明确，PD-1的教训已经吸取，未来药企立项时，排他性将是首要考虑的因素。 

       单一创新药在国内高利润时期被缩短可以通过出海实现快速收回研发成本。 药品出海的研发成本问题，且不说还未形成定论，即便成为定论，已经立项的企业还可以通过补充临床试验解决问题，而未立项的企业，如果是me-too产品，成本其实比美国药企的低，因为美国药企有许多探索性试验在铺路，如果是FIC产品，那也只是和美国药企使用差不多的研发成本。考虑到美国药品的高自主定价权，出海总体还是有利于国内药企发展。不过若考虑到未来实现销售目标的难易程度，那肯定是FIC产品容易一些，me-too产品在国内都争得头破血流了，在不熟悉的美国环境更是会面临较大的人员运营负担。 由上面，我们可以总结出，以下几种药企目前受政策影响相对小：创新药收入占比大幅度提高的传统药企、国际化步伐比较快的/商业化产品、后期管线进度靠前且市值相对合理或低估/早期管线进度靠前且下跌幅度比较大的创新药企。 传统药企可以关注下先声药业和石药集团。先声药业2021 年上半年创新药收入占比为 57.6%，拥有“唯一获批骨髓抑制相关适应症的曲拉西利”及“在缺血性脑卒中市场收入增长可期的先必新”及“不少国内进度前三且市场容量大的后期管线”。

       石药集团2019 年创新药收入占比为 58.7%，2022年1月，旗下 “全球首个治疗PTCL的盐酸米托蒽醌脂质体”获批中国上市，打破了我国在脂质体药物研发领域多年没有创新药物上市的局面。 国际化步伐比较快的创新药企，可以重点关注百济神州。 商业化产品、后期管线进度靠前且市值相对合理或低估的创新药企，可以重点关注以下个股：拥有”全球首个获批用于肝癌1L治疗的PD-1免疫联合疗法”（达伯舒+达攸同）及“中国首个证实PD-1单抗联合化疗一线治疗能够显著延长晚期胃癌病人总生存期的双盲随机对照III期临床研究。”的信达生物（肝癌和胃癌均为中国前十大癌种）、拥有“全球研发进度靠前的新辅助治疗NSCLC和辅助治疗HCC的特瑞普利单抗”的君实生物、拥有“被Geoffrey Porges预测在3L TNBC里能达到15亿美元左右，分析师Abrahams预测在整个乳腺癌里销售额大约为47亿美元的Trodelvy”的云顶新耀（国内竞争对手尚处于I期临床）、拥有“国内研发进度领先的治疗干眼症的生物药特那西普”及“未来具有较大的增量空间以及在新一代药物里差异化存在的CTLA-4抑制剂HBM4003”的和铂医药、拥有“治疗MM/DLBCL的短期在国内不会有太大冲击的塞利尼索”的德琪医药、拥有“中国首个用于治疗PDGFRA外显子18突变GIST的泰吉华”的基石药业（中国每年新增PDGFRA外显子18和或KIT外显子9/11/13/14/17突变癌症患者约4万例。2020版CSCO指南里，仅有2款KIT/PDGFRA抑制剂，泰吉华®获得一线治疗GIST和PDGFRA D842V突变GIST的II类推荐）等等。 

       早期管线进度靠前且下跌幅度比较大的创新药企，可以重点关注以下个股：市值低于A轮投后估值且跌破现金价的嘉和生物，虽然后期管线亮点不多，但是早期管线迅速做出调整，STING激动剂（与肿瘤、自身免疫疾病、炎症疾病等有着密切的联系）排名全球前三、CD20/CD3双抗（主要针对血液瘤）排名本土药企前三；拥有“潜在全球同类首创靶向CLDN 18.2实体瘤CAR-T”的科济药业；拥有“全球第二个获得美国FDA IND批准进入临床开发的高效和高选择性SHP2抑制剂”的加科思；拥有“全球研发进度靠前的治疗HBV的siRNA药物Vir-2218”的腾盛博药。 当然，可能还有不少药企的潜力没被挖掘出来。港股上市药企团队相对成熟，资金相对充沛（传统大药企不用说，不少18A药企从2018年开始陆续上市， 融来的钱还很充足），现在价格还相对便宜。如果个股未来商业化产品或新管线对患者产生潜在巨大影响，那么当港股市场的情绪开始好转，他们从这次的灰烬中崛起是可以预见的。  结语  2021年，美股小药企和港股药企在经历着长达半年或更长时间的熊市的同时，奋勇前行，取得的不错的研发成果。有迹象显示，中美创新药二级市场的下跌可能将要结束。人类还有很多的疾病难题未能攻破，我们有理由相信，这个时期真正表现出创新潜力的药企未来有很大的成长空间。待美股的加息风险被消化和港股整体市场情绪开始好转，就是优质个股开始反弹的时候了。