【肾世图卷】B细胞和肾脏

本期将着重介绍B细胞

 B细胞在许多自身免疫性疾病中发挥核心作用，包括多种肾脏病以及肾移植

 大多数B细胞研究都集中在其作为抗体产生的病理作用。然而，B细胞在其他免疫反应中也具有广泛的功能，包括向T细胞的抗原递呈和细胞因子的产生

 并非所有B细胞亚群都能增强免疫反应。调节性B(Breg)细胞减轻炎症并有助于维持免疫耐受

 B细胞靶向生物制剂已在多种免疫介导的肾脏疾病中进行了试验，并取得了可喜的结果

01

B细胞发育

 B细胞发育始于胎儿肝脏，并在骨髓中继续。B细胞的表型和功能多样性，各种亚群具有特异的效应器。其分化途径，各类细胞标志物和调节性B(Breg)细胞亚群显示如下

 ① 来自骨髓的未成熟B细胞进入脾脏，发育成成熟的B细胞 ② 被抗原激活后，成熟的B细胞可转变为③ 短寿命的浆母细胞，也可进入④ 生发中心反应，在同源T细胞的帮助下发生体细胞超突变、亲和力成熟和类别转换重组 

 某些B细胞转变为记忆B细胞⑤或长寿浆细胞⑥。在第二次遇到抗原后，⑦记忆B细胞产生分泌抗体的浆母细胞，也可增殖形成额外的记忆B细胞

 产生IL-10的调节性B细胞(Breg)在B细胞发育过程中的多个阶段出现，并在CD24hiCD38hi的未成熟B细胞群和CD24hiCD38loCD27+的记忆B细胞群中富集(红色框)

 未成熟或幼稚的成熟B细胞可产生分泌IL-10的CD24-CD38+CD27int浆母细胞(绿色框)

粒酶B+Breg细胞的前体仍有待鉴定(黄色框)

 浆细胞和浆母细胞

 浆细胞寿命长、终末分化、可产生抗体

浆母细胞寿命短、可增殖

这两种不表达CD20的细胞类型统称为抗体分泌细胞

 浆细胞居于骨髓，不断产生抗体，以便在再次感染后立即为宿主提供保护

 记忆B细胞再循环且可以通过与同源T细胞的相互作用，分化成产生抗体的浆母细胞

 这种记忆反应通常比原发性B细胞对抗原的反应更强大，并产生高亲和力的免疫球蛋白

调节性B细胞(Breg)

 Breg细胞是产生IL-10并限制炎症的B细胞

 迄今为止，还没有发现独特的Breg细胞标记。图示Breg的标记总结

人类Breg细胞已被确定为各种B细胞亚群中的少数群体，包括未成熟B细胞(CD24hiCD38hi)、记忆B细胞(CD24hiCD27+)和浆母细胞

 来自不同B 细胞发育或激活阶段的Breg细胞是否确实在个体发育上是不同的，以及是否同样具有抑制作用是未知的

02

B细胞功能

 B细胞是体液免疫的关键协调者，还可以通过抗原呈递和分泌的细胞因子影响T细胞的活化和耐受。其免疫功能可分为两部分，见????图

   a 效应器或炎症功能

 产生与抗原结合的抗体，激活补体系统或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)

 作为抗原呈递细胞来诱导T细胞活化和记忆细胞分化

 分泌促炎细胞因子，例如肿瘤坏死因子(TNF)、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，激活髓系细胞并极化T细胞反应以驱动TH1细胞和TH17细胞反应

   b 调节或耐受性功能

 通过产生可溶性介质(例如IL-10、转化生长因子-β(TGFβ)和颗粒酶B)以及通过CD1d和程序性细胞死亡1配体1(PDL1)的表面表达来调节免疫反应

 以上调节机制抑制T细胞、单核细胞和浆细胞样树突状细胞(pDC)的反应和促进调节性 T(Treg)细胞反应

1

产生抗体

 自身免疫通常存在自身反应性抗体，例如针对系统性红斑狼疮(SLE)中的核抗原自身抗体、AAV中的中性粒细胞和单核细胞抗原、抗GBM疾病中的肾小球基底膜(GBM)成分和IgG 抗体，IgA肾病中异常糖基化的IgA1

 自身抗体可以用作疾病标志物，来定义疾病类型或监测疾病活动

2

抗原呈递

 B细胞能够作为抗原呈递细胞(APC)发挥作用，因为其具有内吞能力、抗原处理能力以及与淋巴器官内T细胞的空间接近性

 与骨髓APC中发生的非特异性抗原不同，特定抗原与B细胞表面上的免疫球蛋白受体的结合导致该抗原被捕获、内吞和运输到富含MHCII类的隔室

 B细胞对于低量抗原(如自身抗原)的呈递可能更重要

3

细胞因子

 B细胞能够释放一系列促炎和抗炎细胞因子，使T细胞反应极化

图示产生细胞因子的B细胞在CD4+T细胞极化中的作用

 对小鼠的初步研究表明，在TH1细胞和TH2细胞存在的情况下，幼稚B细胞在体外极化，产生不同的效应细胞因子????

极化的细胞称为B效应细胞1(Be1)细胞和Be2细胞

 Be1细胞主要分泌1型细胞因子(IFNγ和IL-12)，Be2细胞产生2型细胞因子IL-4，还分泌高水平的IL-2、IL-6和IL-10

4

Breg细胞亚群的调节功能

a：① 自身反应性T2-MZPBregs，在TLR刺激后产生IL-10，② Bregs被进一步激活并释放适量的IL-10以响应CD154+CD4+T细胞。这一步需要抗原识别。抑制的主要机制是通过释放IL-10抑制单核细胞的Th1、Th17反应和TNF-α。Bregs释放的IL-10对Tr1细胞和Foxp3+Tregs的分化至关重要，导致炎症部位如关节和中枢神经系统的免疫调节

b：Bregs抑制细胞毒性CD8+T细胞，损害肿瘤的有效清除

c：其他抑制机制

03

肾脏疾病中的B细胞

 在多种肾脏病种，B细胞作为疾病活动的潜在生物标志物，用于预测免疫静止或激活

 在免疫性肾脏病中，治疗包括去除抗体(血浆置换)或干扰其作用(静脉内免疫球蛋白)以及长期抑制B细胞和T细胞反应

对免疫机制更细致的理解，有助于了解这些疗法对B细胞、浆细胞和Breg细胞的影响

1

肾移植

 在肾移植受者中，耐受性与B细胞基因转录特征和增加的B细胞数量相关????

在实验和临床移植中，Breg细胞似乎在维持移植物功能和降低DSA产生风险方面发挥作用

 CD24hiCD38hi的IL-10生成Breg细胞数与患者移植物存活的持续时间呈正相关，与排斥发生呈负相关，表明这些细胞可作为改善移植结果或治疗干预生物标志物

表总结了不同免疫抑制剂对Breg细胞的影响

2

系统性血管炎

 B细胞受累在AAV中很常见，抗CD20抗体介导的B 细胞耗竭已用于该疾病的诱导和维持治疗中

 也有报道抗CD20抗体对ANCA阴性系统性的血管炎有益，表明除了自身抗体减少之外还有其他作用机制

3

系统性红斑狼疮

 SLE是最早发现自身免疫与B细胞亚群异常相关的人类疾病之一

 SLE患者出现多克隆B细胞活化、免疫球蛋白水平升高和各种自身抗体

 对SLE患者的基因研究已经确定了影响B细胞发育、激活和信号传导的基因中的多态性，从而导致自身反应性B细胞的发育。动物模型进一步证实了B细胞在疾病发病机制中的关键作用

4

其他免疫复合物介导的疾病

 与健康个体相比，丙型肝炎病毒(HCV)相关的冷球蛋白血症患者会出现各种免疫紊乱，包括幼稚和记忆B细胞以及Treg细胞的数量减少，T滤泡辅助细胞(TFH)和TH17细胞和增加血清BAFF水平

 在IgG4-RD患者中，对B细胞亚群的研究发现，与健康对照相比，CD24hiCD38hi未成熟B细胞的频率降低和BAFF受体表达降低，而记忆B细胞和浆母细胞数量增加

5

肾病综合征

 与年龄匹配的健康对照相比，患有频繁复发或类固醇依赖的儿科肾病综合征患者的未成熟和成熟B细胞基线值较低

 在膜性肾小球肾炎中，利妥昔单抗治疗对三分之二的患者有效，并被推测通过降低致病性抗磷脂酶A2受体(PLA2R)或抗血小板反应素1型结构域蛋白7A(THSD7A)抗体水平发挥作用。另外，利妥昔单抗治疗后Treg细胞显著增加

04

B细胞靶向治疗

 下图显示目前市场上针对B细胞表面标志物和生长因子的多种靶向单克隆抗体

 这些单克隆抗体被用于治疗B细胞淋巴瘤、白血病，以及自身免疫性疾病，例如RA。图示自身免疫性疾病和移植中B细胞耗竭疗法的可能机制

例如利妥昔单抗（Rituximab）靶向CD20，用药后显著降低RA和AAV患者的自身抗体。这是由于寿命短、新分化的浆母细胞群前体细胞被消耗所致，然而这种抗体不能直接靶向抗体分泌细胞（分泌抗体的终末分化的浆细胞和浆母细胞不表达CD20）

 在对利妥昔单抗有反应的MS患者中，与利妥昔单抗治疗前存在的B细胞相比，新重组的B细胞在通过BCR、CD40和TLR9进行体外刺激时产生的IL-6减少

目前B细胞靶向疗法趋向联合治疗

利妥昔单抗已在临床试验中与贝利木单抗（belimumab）一起用于治疗SLE和Sjögren综合征患者。这种组合的基本原理是：在用利妥昔单抗耗尽B细胞后，BAFF的水平会增加，加用贝利木单抗后，有助于抑制B细胞再增殖后的分化和活化

 在部分自身免疫性血液疾病的病例报道中，使用利妥昔单抗+蛋白酶体抑制剂来治疗耐药性病例。这种组合在77%的病例中显示出疗效，并在38%的病例中诱导完全缓解

B细胞耗竭的副作用

 感染和恶性肿瘤的风险较小

在用一定剂量的利妥昔单抗(与额外的他克莫司和霉酚酸酯)治疗后，表达CD20+的B细胞在人体循环中被有效消耗，但一些CD20-B细胞仍然存在，其中大部分是记忆B细胞，这可部分解释利妥昔单抗的组织抵抗

 B细胞亚群的消耗可导致T细胞活化减少，进而导致病毒监视的丧失，特别是针对乙型肝炎感染

 B细胞耗竭治疗或B细胞生长因子靶向治疗后的低丙种球蛋白血症很常见

 未来引入利妥昔单抗生物仿制药和其他B细胞耗竭剂可能会导致不同的不良反应，应仔细评估。在RA患者中，约25%的患者发生利妥昔单抗输注反应，11%的患者检测到抗药物抗体

 B细胞在免疫介导的疾病中具有复杂的功能，包括许多影响肾脏的全身性疾病以及肾移植

 B细胞可以通过产生抗体和细胞因子，以及通过抗原呈递来增强免疫反应并促进疾病。然而，具有调节特性的B细胞也可以在炎症反应期间发挥作用，限制炎症反应

 B细胞耗竭似乎是许多免疫介导肾脏疾病的高效疗法。未来的方向是多靶点的联合治疗

Ref

1 Nat. Rev. Nephrol. 15, 11–26 (2019)

2 Nat Rev Immunol. 2015 Jul;15(7):441-51

3 Nat Immunol. 2000 Dec;1(6):475-82

4 J. Exp. Med. 209, 1001–1010 (2012)

5 Annu. Rev. Immunol. 30, 221–241 (2012)

6 Front. Immunol. 4, 497 (2013)

by 肾世风云 · 钟钟