兆科眼科：双引擎驱动眼药全领域开拓创新

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       在这高歌创新主旋律的时代下，生物医药领域创新药研发往往面临着九死一生的残酷现实，商业化盈利与创新性研发的平衡成为创新药企共同面临的大考。在2022年“创新力·中国行”的走访中，兆科眼科总裁兼首席运营官柳烈奎博士向我们介绍了创新药企可持续化发展的方向，对于兆科眼科来说，创新、仿制“双管齐下”的平衡发展战略意义重大，这不仅能让企业在市场中站稳脚跟，也能让企业有信心在创新之路上昂首阔步。

       2022年1月11日，在深圳举办的“2022年全球投资趋势论坛暨第六届金港股颁奖典礼”上，兆科眼科荣获“最具价值医药及医疗公司”奖项。在此之前，兆科眼科公布用于治疗干眼症的环孢素A（CsA）眼凝胶Ⅲ期临床试验（COSMO研究）完整结果。在全球最权威并享有盛誉的眼科大会Eyecelerator当中，兆科眼科成为该年度唯一一家受邀参会的中国企业，并在会上介绍公司的创新产品管线，亮相了环孢素A（CsA）眼凝胶产品。

兆科眼科总裁兼首席运营官柳烈奎博士

插翅高飞，拆分上市进军黄金赛道

       一直以来，生物医药大健康投资界流传着“金眼银牙铜骨头”的俗语，眼科领域为少有的黄金赛道。在电子产品普及、人口老龄化等趋势推动下，国内眼科用药市场规模增长迅猛。不过，由于技术壁垒的限制，无论是药物还是医疗器械领域，眼科赛道入局者甚少。在国内眼科用药市场当中，目前整体市场格局较为分散，处于蓝海阶段，但头部市场仍由海外跨国企业占据。

米内网一行走访兆科眼科，右3为柳烈奎博士

       米内网数据显示，从北京、上海、广东等20多个重点省市公立医院的眼科用药销售格局来看，2017年到2021年前三季度期间，眼科用药销售额整体呈现上升趋势，不过受到疫情影响，2020年销售趋势出现小幅波动；近五年，瑞士诺华以25%左右的占比连年位居头部市场。因此，本土眼科用药企业在市场上具有较大的突破空间。

近5年重点省市公立医院眼科用药年度销售趋势（单位：亿元）

数据来源：米内网数据库

       早在10年之前，兆科眼科创始人李小羿博士等已前瞻到眼科市场庞大的发展潜力，由此李氏大药厂开始规划发展兆科眼科，后在2017年正式注册成立。近年来，拆分上市成为众多巨资企业拓展新领域业务的“跳板”。2021年4月29日，兆科眼科从李氏大药厂拆分上市登陆港交所，成为独立眼科制药上市公司。

兆科眼科创始人李小羿博士

       柳烈奎博士介绍，对于兆科眼科来说，拆分让企业有了更多的时间、资源和精力，心无旁骛地深耕眼科领域，这种专业化的发展模式能让更多眼科专家人才入驻企业，吸引多方资本融资布局，实现企业价值最大化发展；在港交所上市，通过港澳台开放的市场环境能够让兆科眼科更快地与国际市场接轨，以实现未来全球化发展。

       上市前，兆科眼科在GIC、TPG以及高瓴多方蓝筹投资者的加持下完成两轮融资，募集金额合计近2亿美元。2019年，兆科眼科A轮融资筹集约5000万美元；随后在2020年10月，完成1.45亿美元的B轮融资。在全球发售时期，兆科眼科更引入多间知名机构成为其基石投资者，给未来企业发展提供了充足的资金支持。

双管齐下，创新、仿制全方位发力

       对于创新药企而言，创新药研发技术壁垒日益提高，企业盈利以及创新发展的平衡成为目前创新药行业共同面临的话题。毕竟，创新发展模式需要依靠源源不断的巨额研发资本支撑，这种“九死一生”的高风险投资背后必然考验企业是否具有强大的可持续商业化发展战略。

       在研发投入方面，2020年兆科眼科全年研发投入为8178万元，不过随着候选药物临床试验的推进，预期2021年全年企业研发投入将大幅增加并在往后持续上升。

       兆科眼科是国内少有的能实现从药物研发、生产到商业化的一体化尖端眼科平台。在管线布局上，兆科眼科涵盖影响眼前节及眼后节的多数主要眼科适应症，包括干眼症(DED)、湿性老年黄斑部病变(wAMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、近视及青光眼五大眼科适应症领域，并已建立起25种候选药物的全面眼科用药管线，包括13种创新药及12种仿制药，实现创新仿制“双脚并重”协同发展。

       目前，兆科眼科产品管线尚未进行商业化，在创新药管线中，环孢素A眼凝胶（DED）、环孢素A/瑞巴派特眼凝胶（DED）、ZK002（DME）以及ZKY001（CED）4款均为兆科眼科自主研发产品。从临床进度来看，环孢素A眼凝胶已完成Ⅲ期临床试验，正积极准备向国家药监局提交上市申请，NVK-002（近视）以及TAB014（wAMD）正进入III期临床，ZKY001（CED）等均处于临床Ⅱ期阶段，不过多款候选药物已被业内所看好，不少创新药有潜力成国内市场领先产品。

兆科眼科创新药物管线

       从管线领域分布来看，干眼症是当前兆科眼科自主创新重点布局的领域之一，其中环孢素A眼凝胶为核心产品。

       在治疗干眼症的环孢素A药物市场上，目前全球有3款获批的外用环孢素A药物，即艾伯维的Restasis、太阳药业的Cequa以及参天的Ikervis。其中，艾伯维的Restasis为首款外用环孢素A药物，2019年全球销售额超过12亿美元，占全球干眼症药物市场的40%，成为全球治疗干眼症最畅销的抗炎药物类别。

       在国内，环孢素治疗干眼症的疗法尚未普及，唯一一款上市的兴齐“兹润”为艾伯维Restasis的仿制药。2020年6月19日，兴齐“兹润”在国内获批上市，上市第二年药品销量可观。2021年12月3日，兴齐环孢素滴眼液(Ⅱ)进入新版《国家医保药品目录》，该药品价格由原来单价（0.4ml∶0.2mg/支）26.6元下降至5.5元，大幅度的降价将提升药物的市场渗透率。

       但在黄金赛道上，兴齐环孢素滴眼液(Ⅱ)目前垄断的市场正面临着竞争者冲击的局面。除了兆科眼科之外，参天、恒瑞等企业也将加入这场竞争当中。

       市场角逐下，对于兆科眼科来说，研发创新是企业赢得竞争的制胜法宝。柳烈奎博士介绍，兆科眼科环孢素A眼凝胶采用创新的水凝胶制剂，不包含油基乳剂或防腐剂等成分，具有生物利用度提高、给药方便等多方优势。与Restasis相比，环孢素A眼凝胶在眼表的药物暴露量高至Restasis的5-6倍，能够在眼表停留更长时间，此外能颠覆多次给药的不便，实现每晚一次给药。在临床前研究中，环孢素A眼凝胶在泪液及眼表组织中表现出远高于Restasis的局部生物利用度。在拥有上述优势以及作为新一代的环孢素产品的前提下，对比兴齐“兹润”，兆科眼科的环孢素A眼凝胶预计在销售价格方面可以取得一定程度的溢价。

       与此同时，兆科眼科在环孢素A眼凝胶上进行进一步改良创新，推出环孢素A/瑞巴派特眼凝胶双功能复方制剂，在治疗干眼症上，通过环孢素A成分抑制炎症的同时，运用瑞巴派特成分调角膜及结膜的粘液分泌以增加泪液分泌，以进一步提高环孢素A眼凝胶单一疗法的疗效。预计未来环孢素创新药上市后，兆科眼科市场竞争力非同小可。

       除了干眼症，近视控制同样是兆科眼科的重点领域，NVK-002在2021年同样取得突破。目前治疗近视阿托品药物未实现普及，因此近视控制无疑是一个潜力巨大的市场。NVK-002是一种用于控制儿童及青少年近视加深的新型外用眼部溶液。此新药能够成功解决低浓度阿托品的不稳定性的问题，并且在不含防腐剂的前提下预计保存期超过24个月。

       在全球，兆科眼科的伙伴Vyluma Inc.正于欧美进行有关NVK-002的试验。这为期三年的NVK-002试验预计于2022年底前完成，并预期于2023年向FDA提交新药上市申请，未来NVK-002有望成为治疗近视的行业领先阿托品药物。

       在平衡发展战略模式当中，除了创新药研发之外，仿制药的快速盈利是创新药企实现可持续商业化发展的基础。柳烈奎博士表示，创新、仿制双管线模式协同发展更有利于平衡创新药管线所带来的风险，仿制药管线收益快的特点让企业能够实现快速商业化，并建立高质量的营销网络以及品牌价值，从而为创新药管线项目铺垫市场，预计2022年上半年，兆科眼科的贝美素噻吗洛尔等仿制药将在国内获批上市。

       在仿制药管线上，兆科眼科的贝美素噻吗洛尔、曲伏噻吗、盐酸左倍他洛尔、盐酸依匹斯汀、荧光素等针对青光眼、过敏性结膜炎以及视角面损伤诊断的仿制药暂无首仿获批。在仿制过程当中，兆科眼科也会对原研药开展“me-better”式突破，为了让药物在保证质量的同时剔除原有的防腐剂，产品采用独特的吹灌封技术让药物在无菌的环境下前提下实现单剂量包装，由此提升了药物使用的安全性以及便利性。随着仿制药的上市，未来将成为企业资金流量、商业规模制造及营销等各方面的重要先发优势。

蓄势待发，冲关市场商业化

       百亿美元的蓝海必然少不了竞争者入局。除了兆科眼科外，近年来欧康维视、兴齐眼药等同行亦活跃在眼科市场。与其他企业相比，兆科眼科有何优势？柳烈奎博士从产品管线、生产能力、商业模式以及人才团队等四个方面进行阐述——

       除了上面已提及的多领域眼科用药产品管线外，在生产能力方面，兆科眼科为目前少数能实现眼科用药研发、生产到商业化的一体化企业，这不仅让兆科眼科在行业中构建出强大的竞争壁垒，也成为众多国际许可合作伙伴选择并信赖兆科眼科的主要原因之一。通常专业化眼科产线制造需要多年的沉淀，兆科眼科生产设备设计及布局均符合FDA/NMPA/EMA cGMP标准要求，其中4款产品和3条生产线已通过药监局现场核查，并将具有商业化的规模生产能力，包括每年750万支多剂量滴眼液，1亿支单剂量滴眼液，40万支无菌凝胶以及600万支外用凝胶等。

       商业模式和人才团队方面，兆科眼科通过对人才团队的培养，组建了以冯江为主力军的核心商业化团队。对于一家创新药企来说，产品商业化为企业面临的一次大考。目前，冯江担任兆科眼科的销售及营销总监，负责产品商业化运营。在此之前，他曾在礼来以及艾尔建等知名跨国药企商业化团队中履职超过20年。经验丰富的商业化团队拥有广泛的公立医院及私立医院关系网络，对兆科眼科在传统医院销售渠道建立深厚的合作关系有重大意义。

兆科眼科销售及营销总监冯江

       除此之外，针对商业化可持续发展，兆科眼科在微信端上搭建眼科学术平台，云集眼科医生及专家等各方资源，打造眼科领域发展生态圈，并且通过电子线上销售渠道的构建，为眼科用药产品销售端患者提供全周期服务，形成企业与消费者的深度链接，实现品牌软实力长期发展，目标成为中国以至全球眼科用药市场领导者。

      柳烈奎博士表示，兆科眼科品牌建设不仅需要商业化电子推广平台的打造，更重要的是提升企业产品质量标准的高度以及加强自身创新能力。在全球商业化发展上，兆科眼科运用国外新药引进的策略快速弥补国内眼科用药临床需求，让国内眼科患者更快享受全新的眼科用药治疗方案，此外企业自主研发的创新药授权海外，实现市场最大化，通过这种“双引擎”发展模式驱动兆科眼科创新药研发全球化。

       未来，兆科眼科将继续拓展眼科新领域，打造全能型眼科平台，同时正在探索老花眼领域眼科用药管线，并且针对遗传性视网膜疾病以及湿性老年黄斑部病变等重大眼科疾病提供基因治疗等全新疗法。再者，兆科眼科开拓眼内药物输送系统等眼科医疗器械领域的布局，为眼科治疗方案提供更多创新性的选择。

调研随笔  

       近年来，国内创新药企遍地开花，best-in-class成为众多创新药企共同追寻的目标。在目前的国内创新药大环境当中，创新药企仍有较大进步空间，创新药研发最重要的应以临床实际价值为导向，缺乏临床需求思考的创新药研发终究只是在描绘“空中楼阁”。

       对于创新药企说，每一家企业都其独特的成长属性，并不是所有企业在一开始都适合冲击best-in-class领域，无论是me-too、me-better还是best-in-class，只有满足临床需求才能在市场上站稳脚跟。

       兆科眼科环孢素A眼凝胶不久后将获批上市，作为me-better改良创新药获得国内外业界的青睐。不仅如此，另一款ZK002（DME）自研创新药实现抗炎抗VEGF融合，在治疗效果以及经济效应上实现颠覆性突破，有望成为me-only顶端产品。在这背后少不了企业价值链的内在驱动，在眼科用药这个“小专精”高壁垒领域，兆科眼科生产、研发到商业化的流程设计当中都遵循“可持续发展创新”策略，通过实践来探索出一条可借鉴的创新药企业发展之路。

注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库。

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