强强联合，免疫+靶向为何这么牛？

近些年来，免疫治疗（抗PD1/抗PD-L1）和靶向治疗可以说是肿瘤治疗领域的“双子星”！ 特别是PD1+抗血管生成靶向药物更是显示出了优秀的协同抗肿瘤作用，为广大癌症患者带来了新的曙光！ 2019年2月16日，全球临床医学领域最顶尖杂志《新英格兰医学杂志》同一天发布了两项PD-1/PD-L1抗体联合抗血管生成靶向药的疗效，业内一片轰动。 下面我们通过一个真实病例，来了解一下强强联合后的威力： 

5个周期治疗，肿瘤完全消失！

2015年9月，一名56岁男性，确诊为肝硬化性肝细胞癌患者，医生建议其切除，于是患者进行了 肝7、8节段切除及胆囊切除术，术后常规随访观察。  2017年3月，患者复查时发现肝脏肿瘤复发伴肺转移(BCLC C期)，随后给予索拉非尼，一年后再次进展，换用二线用药瑞戈非尼进行治疗。 2019年6月12日复查时提示：肺转移有部分反应，但在2019年12月3日随访时复查MRI提示：肝脏和肺转移瘤明显进展。  为增强治疗效果，12月4日开始将方案调整为PD1+抗血管生成靶向药的联合治疗方案，具体为：瑞戈非尼160mg联合信迪利单抗（200mg，Q3W）治疗。 经过5个周期的治疗后，随访腹部MRI扫描时，神奇的发现：肝脏靶病灶完全消失，没有任何肿瘤活动！ 同时随访胸部CT显示：肺靶病灶完全缓解！目前患者已存活57个月！ 

强强联合：免疫+靶向为何这么牛？

经上述案例可知，免疫药物+靶向药物治疗效果更佳，尤其是免疫药物+抗血管生成抑制剂， 为什么呢？带着疑问，我们展开了探究： 1.抗血管生成抑制剂可以阻断肿瘤的营养供给； 肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，抗血管生成抑制剂可阻断肿瘤细胞生成新的血管，限制肿瘤的氧气和营养物质供给。  2.抗血管生成抑制剂可促进抗肿瘤反应； 肿瘤血管扭曲结构会限制免疫细胞进入。抗血管生成抑制剂可以导致肿瘤血管退化，同时可逆转血管的结构，促进T细胞从血管中进入肿瘤组织，启动抗肿瘤免疫反应。 3.抗血管生成抑制剂可使T细胞富集，PD-1抑制剂可增强免疫 抗血管生成抑制剂会导致T细胞在肿瘤血管周围的富集，此时肿瘤细胞大量表达PD-L1，形成免疫抑制，PD-1药物通过解除肿瘤细胞的免疫抑制从而激活免疫细胞杀伤功能。 4.抗血管生成抑制剂可提升机体免疫功能 大部分肿瘤中都高表达血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）和调节性T细胞（Treg细胞）。 Treg细胞表面的血管内皮细胞生长因子受体是一个负性免疫调节剂，因此，抗血管生成抑制剂不仅能够抑制肿瘤血管形成，对Treg细胞也有负性调节作用，从而调高机体的免疫功能。 

目前，免疫+抗血管生成抑制剂治疗研究火热，多种联合方案已经获批临床，还有更多方案在开展临床，期待这些方案未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代。

K药+乐伐替尼：高效治疗多癌种

目前PD1抗体（帕博利珠单抗）联合乐伐替尼的方案可横扫多种癌症： 用于肾癌：study111研究中，K药联合乐伐替尼治疗晚期肾癌，在初治患者中，有效率达到83%，疾病控制率100%。 用于晚期子宫内膜癌：客观有效率高达47.2%，疾病控制率83%，在有效的患者中，64.5%患者有效时间超过1年； 用于胆管癌：客观缓解率ORR为21.4%，3例达到部分反应(PRs)，疾病控制率DCR高达93%。 获批一线治疗晚期肝细胞癌：2020年AACR大会公布研究显示：有效率和疾病控制率分别为：50%和96. 7%。中位PFS(无进展生存期）为9. 7个月。 正是基于如此优异的抗肿瘤效果，目前，K药联合乐伐替尼已经获得美国FDA授予的治疗晚期肝癌“突破性疗法”资格认定。

K药+阿昔替尼：获批肾癌一线治疗

2019年2月14日—16日，在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会上，全球、非盲的Ⅲ期KEYNOTE-426研究评估了帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效和安全性。 结果显示：联合治疗显著改善了患者的总生存率（1年生存率为89.9%），中位无进展生存为15.1个月。 基于KEYNOTE-426的研究结果，2019年4月25日，美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）联合阿昔替尼一线用于晚期肾细胞癌患者。   

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗：降低死亡率

国内一项纳入194例的临床试验显示：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的中位无进展生存期6.8个月，让患者的死亡风险相对下降42%，患者12个月生存率达到67.2%！ 因此，2020年10月28日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者。

阿维鲁单抗+阿昔替尼：疗效翻倍

用于晚期肾癌：纪念斯隆·凯特林癌症中心研究团队的JAVELIN Renal 101实验结果显示： 阿维鲁单抗联合阿昔替尼将肾癌患者无进展生存期从8.4月延长到13.8月； 而在560名PD-L1阳性患者中，联合治疗明显提高了客观有效率，从25.5%上升到了55.2%，翻了一倍多。副作用却差别不大。 因此FDA批准将阿维鲁单抗联合阿昔替尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗。  用于治疗肝癌：2019ASCO报道了一项评估阿维鲁单抗 + 阿昔替尼治疗原发性肝癌的安全性和有效性的Ib期研究； 结果显示：阿维鲁单抗 + 阿昔替尼一线治疗肝癌，DCR为72.7%，ORR高达31.8%。 

K药+雷莫芦单抗：晚期肺癌效果优异

在纳入了27例晚期NSCLC患者的JVDF的1期研究中，使用PD1单抗K药（帕博利珠单抗）联合雷莫芦单抗进行治疗； 结果显示：总人群ORR为30%，中位PFS为9.7个月，中位OS（总生存期）达到了26.2个月。这相比于目前NSCLC后线治疗来说，成绩优异！

特瑞普利单抗+瑞戈非尼：肠癌效果显著

2020年欧洲肿瘤学会 上，中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授团队的特瑞普利单抗+瑞戈非尼治疗策略在转移性结肠癌的Ⅰb/Ⅱ期临床试验取得突破性进展； 在可评估患者中，客观缓解率（ORR）为15.2％，疾病控制率（DCR）为36.4％。

K药+瑞戈非尼：稳定控制晚期肝癌

在2020年度欧洲肿瘤学会上，一项瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌（HCC）患者的安全性、耐受性和有效性的Ib期研究数据更新： 在31例可评估疗效的患者中，9例（29%）疗效达部分缓解，20例（65%）疾病稳定，疾病控制率94%。   

信迪利单抗+安罗替尼：疾病控制率达100%

2019年世界肺癌大会（WCLC）上，上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床研究结果，主要研究终点ORR高达72.7%， 疾病控制率DCR达100%。  

卡瑞利珠单抗+阿帕替尼：多癌种高效覆盖

用于治疗肺腺癌 2020年12月15日，国际医学权威期刊《临床癌症研究》发布一篇卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的研究表明：在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。 用于治疗晚期胃癌： 在2019 CSCO学术年会暨第二十二届全国临床肿瘤学大会中公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于一线治疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部癌的临床数据。 从实验结果来看，ORR（客观缓解率）达17.4%，DCR（疾病控制率）达78.3%，中位总生存期较长，超过300天，为11.4月。 用于治疗肝癌 2018年10月发表于临床肿瘤学杂志的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ib期临床数据优异：治疗肝癌患者时，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月。 

联合用药，未来可期

未来随着精准检测、诊断以及治疗手段的不断改善，恶性肿瘤的治疗也逐步迈入新的时代！ 抗血管生成药物和免疫治疗作为恶性肿瘤的重要治疗手段，对于改善肿瘤患者的预后至关重要，而两者强强联合应用也是当前比较热门的治疗模式。 对于能够负担起PD-1药物的患者而言，在自身条件符合治疗方案要求的前提下，联用抗血管生成药物，虽然总的花费提高了，但是能显著改善患者无进展生存期甚至总生存期，性价比高！ 因此PD-1+抗血管生成靶向药物的组合有望成为未来临床上的主打方案，业界对此疗法的应用前景寄予厚望，也期待后续更多的试验验证！

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