打好组合拳，肺癌第一代靶向药疗效堪比第三代

得益于医学的不断发展，针对癌症的治疗手段也越来越多，除了传统的手术及放化疗，靶向治疗、免疫治疗也各显神通，给患者带来了更多的选择和希望。

比如肺癌的EGFR靶向药物不断更新迭代，从第一、第二再到第三代，新一代药物的出现，不仅解决了老一代药物面临的耐药问题，更让患者多了不少选择。

靶向药的使用应该遵循什么顺序？

选项增多固然是好事，但新的问题也随之而来，三代靶向药物究竟按什么顺序来使用才能发挥出最优的疗效呢？是不是应该第一代靶向药耐药后用第二代，第二代耐药后再用第三代呢？

比如针对肺癌EGFR突变的靶向药物，对于患者首先使用哪一类靶向药一直存在争论。有的建议一线治疗就使用第三代靶向药物，主要有两点依据：

1、目前有不少的临床研究，通过将EGFR第一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼和第三代靶向药物奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼的疗效作对比，结果证实：患者在一线治疗时就使用第三代靶向药获益会更好。一线使用第三代奥希替尼的中位无进展生存期是18.9个月，而一线使用第一代靶向药物的中位无进展生存期仅为10个月左右。

2、很多患者在使用第一代EGFR靶向药物耐药后，基因检测不存在T790M突变，那么这部分患者就不能从第三代靶向药物里获益，失去了使用第三代药物的机会。

但一线治疗就使用第三代药物也有一个不容忽视的问题，第三代靶向药物耐药之后患者有可能面临无药可用的局面。因此，从另一个角度看，如果先使用第一代靶向药物，患者有60%的概率会存在T790M突变，可以继续从第三代靶向药物中获益。

因此，现在很多的研究在探索采用联合治疗的方式提高第一代靶向药物的疗效，争取在一线治疗里仍然首选第一代药物，这样即使耐药后患者还可以有更多的选择。

最近发布在《Cancer Cell》上的ARTEMIS-CTONG1509三期临床研究表明，EGFR突变阳性的肺癌患者，一线使用第一代靶向药物厄洛替尼（特罗凯）联合抗血管生成靶向药物贝伐单抗，无进展生存期达到了17.9个月，与一线使用第三代药物奥希替尼相比，差别很小。

靶向治疗新理念，特罗凯联合贝伐

之前有研究发现了贝伐单抗的治疗潜力，在铂类为基础的化疗里，加入贝伐单抗，可以将中位总生存期从10.3个月提升至12.3个月。

2014年，来自日本的JO25567的二期临床试验发现，在厄洛替尼里加入贝伐单抗，可以将肺癌患者的中位无进展生存时间从9.8个月提高到16.4个月。意大利的临床试验也证实这种联合治疗可以改善生存期。

图1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR阳性肺癌

刚刚发布的ARTEMIS研究证实了日本等国外的研究结果：对于中国EGFR突变阳性肺癌患者来说，一线使用第一代靶向药物厄洛替尼（特罗凯）联合抗血管生成靶向药物（贝伐单抗），与厄洛替尼单药治疗相比，患者的中位无进展生存时间从11.2个月延长到17.9个月。这样的联合治疗，让第一代靶向药物的无进展生存期，直接达到了第三代靶向药物的效果。

图2.EGFR靶向药物联合抗血管生成靶向药物的PFS和OS数据

在临床研究的耐药分子机制上，患者病情进展之后，使用厄洛替尼联合贝伐单抗治疗的患者中，有41%的患者检测到了T790M突变，而使用厄洛替尼单药治疗的患者中，有61%的患者检测到了T790M突变。这表明抗VEGF治疗并不会抑制EGFR靶向药物耐药的发展。联合治疗的患者有很大概率可以继续使用第三代靶向药。此外，脑转移的患者也可以从厄洛替尼联合贝伐单抗治疗里获益更多。

更低的花费，更好的治疗效果

针对EGFR基因突变的第一代靶向药物上市已有十多年，很多药已经过了专利保护期。因此第一代靶向药物吉非替尼和厄洛替尼，还有贝伐单抗现在都有了获批的仿制药，这些药物在保证疗效的同时大大降低了患者的用药成本。对于经济基础有限的患者家庭，一线治疗使用厄洛替尼联合贝伐单抗，不仅可以达到更好的治疗效果，花费也更少。

最为关键的是，这个组合治疗耐药之后，接近一半的患者可以继续使用第三代靶向药物。相比一线治疗直接使用第三代药物而言，给后期的治疗留有余地，患者有望获得更长的生存期。

参考文献：Susanne Hafner, First-line anti-VEGF plus EGFR-TKI in EGFR-mutant NSCLC: adding the ARTEMIS trial to the puzzle of current evidence, Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021.