2021ZOC | 乳腺癌抗HER2靶向治疗导致的心脏毒性研究进展

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然而，曲妥珠单抗的获益是伴随着心脏毒性风险的增加，特别是在接受蒽环类药物治疗的患者中。研究显示，接受蒽环类药物和曲妥珠单抗联合治疗的患者中，27%出现了心功能障碍，16%出现了症状性心力衰竭，相比之下，接受蒽环类药物而不使用曲妥珠单抗的患者中，这一比例分别为8%和3%。避免同时使用曲妥珠单抗和阿霉素的改良方案降低了这种风险，但并没有完全消除。在上述对N9831和B-31的联合分析中，有5%的患者计划在蒽环类药物后接受曲妥珠单抗序贯治疗，但最终由于蒽环类药物导致的左室射血分数下降而无法接受曲妥珠单抗治疗。

曲妥珠单抗的心脏毒性不同于蒽环类药物：它并非剂量依赖性的，也不是在所有患者中都会发生，而且发生通常是可逆的。与蒽环类药物具有直接的细胞毒性不同，曲妥珠单抗通过干扰HER2下游的生存信号来降低心肌细胞对其他应激源的耐受性。曲妥珠单抗主要阻断了神经调节素的功能，神经调节素由内皮细胞分泌，是心脏正常生长和维持所必需的。神经调节蛋白与心肌细胞质膜上的HER2-ErbB4受体结合形成二聚体，激活下游效应物，其中包括磷脂酰肌醇3-蛋白激酶、丝裂原活化蛋白激酶和非受体酪氨酸激酶/信号传导与转录激活因子3，促进氧化应激的损伤作用，导致DNA断裂，诱导线粒体凋亡。随着时间的推移，心肌细胞的损害可能是导致曲妥珠单抗相关心力衰竭的最重要机制。

肌钙蛋白、氨基末端脑钠肽原等血清生物标志物已被认为是接受化疗的患者未来心功能不全的预测指标。肌钙蛋白I(cTnI)可以预测曲妥珠单抗治疗患者的LVEF降低和不良心脏事件，特别是那些以前接受过蒽环类药物治疗的患者。研究结果显示，升高的cTnI水平(≥0.08 ng/mL)增加了患TIC的风险(HR，22.9)和无法恢复的风险(HR，2.88) 。另一项更大规模的研究发现，蒽环类药物治疗结束时高敏感性-cTnT水平>14的患者随后发生TIC的风险是后者的2倍，这表明肌钙蛋白反映了先前存在的或正在进行的心脏损害。重要的是，大多数关于肌钙蛋白的研究评估是在曲妥珠单抗与蒽环类药物联合使用或在使用蒽环类药物之后进行评估，在不使用蒽环类药物的方案中还需要进一步的研究。氨基末端脑钠肽原在预测蒽环类药物的心脏毒性方面也显示出了有效性，但在曲妥珠单抗治疗期间，数据对其预测能力的支持较少。其他研究中，前BNP水平与队列中LVEF的变化密切相关，但对TIC没有显著的预测价值。

一旦TIC发生发展，需要多学科联合诊治，早期转诊到心脏肿瘤科进行心力衰竭治疗的监测。对于无症状LVEF下降的患者，应暂停HER2靶向治疗，并在血压可耐受的情况下使用β受体阻滞剂和 ACEI。所有有任何程度的TIC的患者都应该转给有心力衰竭处理经验的心脏科医生。一些患者可能出现急性心脏失代偿，伴有低血压、心源性休克、肺水肿和呼吸衰竭。这些患者通常需要住院和进一步的诊断研究，治疗应由重症监护或心力衰竭专家指导，遵循2017年更新的ACC/AHA/HFSA治疗指南。

其他抗HER2靶向治疗是否可以安全地应用于有TIC风险的患者？五种曲妥珠单抗生物仿制药已获批准，它们的心脏毒性与参考的赫赛汀相似。其他已批准的乳腺癌HER2靶向治疗，包括帕妥珠单抗、玛格妥昔单抗、T-DM1、拉帕替尼和奈拉替尼，似乎比曲妥珠单抗造成更少的心脏毒性，在有心脏危险因素的患者中可能更安全。值得注意的是，这些临床试验可能选择的患者是以前接触过曲妥珠单抗±蒽环类药物，但在试验纳入时没有出现持续的心脏毒性。尽管如此，FDA新批准的药物图卡替尼、ADC药物曲妥珠单抗-德鲁替康和玛格妥昔单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌耐药患者有着更光明的结果，其他HER2靶向的药物正在进入早期乳腺癌领域。

帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，它与曲妥珠单抗不同的HER2表位结合，阻止HER2:HER3异源二聚体的形成。它被批准与曲妥珠单抗一起用于新辅助治疗、辅助治疗和转移治疗。在APHiNITY试验中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组LVEF下降0.7%，曲妥珠单抗/安慰剂组下降0.3%。NeoSphere试验比较了紫杉醇+曲妥珠单抗、紫杉醇+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和帕妥珠单抗+多西他赛。LVEF显著下降发生率分别为1%、3%、1%和1%。在CLEOPATRA试验中，与紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组相比，多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂组LVEF下降更明显(8.3vs. 4.4%)。基于这些结果，帕妥珠单抗几乎没有增加曲妥珠单抗的额外心脏风险。

玛格妥昔单抗是一种新型的抗HER2抗体，与CD16A的亲和力增强，CD16A是一种Fc受体，在抗体依赖细胞介导的抗肿瘤细胞毒作用中起重要作用。在第一阶段临床试验中，没有LVEF下降到50%以下或有症状的心力衰竭的报道。在第三阶段试验中，在玛格妥昔单抗组和曲妥珠单抗组中，LVEF任何级别下降的发生率分别为2.3%和2.6%。玛格妥昔单抗于2020年12月获得FDA批准，用于联合化疗治疗转移性HER2+乳腺癌。 

T-DM1是一种抗体药物偶联物，其中曲妥珠单抗与微管毒素DM1（美登素的衍生物）相连。曲妥珠单抗部分允许通过受体介导的内吞作用将细胞毒性复合物靶向递送至表达 HER2 受体的细胞。T-DM1被批准用作曲妥珠单抗进展后转移性HER2 阳性乳腺癌的单一药物，以及当新辅助化疗后未到pCR患者德后续强化治疗。在临床研究中，观察到低LVEF下降率(< 2%)，与曲妥珠单抗、拉帕替尼联合化疗引起的LVEF下降之间没有差异。在EMILIA临床试验中，T-DM1或拉帕替尼联合卡培他滨组之间 LVEF 下降的发生率较低且相似。在KATHERINE临床试验中，总体而言，不良心脏事件非常罕见 (0.3%)，但T-DM1 心脏毒性的发生频率低于曲妥珠单抗。

曲妥珠单抗-德鲁替康也是一种抗体药物偶联物，以拓扑异构酶 I 抑制剂作为细胞毒性负载。II期DESTINY-Breast01研究招募了184 名先前接受过T-DM1治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者。总体反应率为60.9%，6%达到完全缓解。疾病控制率达到惊人的97.3%。虽然只有0.5%的患者发生了3级或更高级别的心脏毒性，但间质性肺病 (ILD) 是主要的安全隐患，导致4名患者(2.2%)发生5级事件（死亡）。需要对筛查、风险分层和管理进行进一步调查，以改善 ILD 相关结果。

酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼是HER1/ErbB1和HER2/ErbB2受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗。2008年对44项正在进行的临床试验中的3689名患者(包括大量接受拉帕替尼单一疗法的患者)进行的荟萃分析发现，接受拉帕替尼治疗的患者LVEF下降的比例为1.6%，而接受其他治疗的患者LVEF下降的比例为0.7%。其中大多数是无症状的，而且无论是否停用拉帕替尼，大多数都恢复了。在辅助性拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化试验中对心脏结果的子分析显示，曲妥珠单抗/拉帕替尼组有7.9%的患者左心室射血分数下降，而单用曲妥珠单抗组的患者左心室射血分数下降9.3%，并无统计学意义。这项研究还确定了导致心脏毒性的特殊危险因素：治疗前左心室射血分数<55%与>64%、糖尿病、肥胖和既往使用蒽环类药物，而≥65岁、高胆固醇血症、高血压和既往胸部放疗则与心脏毒性没有相关性。虽然>80%的患者在停止治疗后的中位数3.5个月内恢复，但再次使用后，有相当比例的患者LVEF再次下降(单用曲妥珠单抗25.9%，单用拉帕替尼+曲司珠单抗37.5%)。因此，与曲妥珠单抗相比，拉帕替尼的心脏毒性风险似乎要小得多，而且与曲妥珠单抗一样，在很大程度上是可逆的，而且经常是无症状的。

奈拉替尼是一种不可逆转的HER1、HER2和HER4酪氨酸激酶的小分子抑制剂，被批准用于早期和转移性HER2+乳腺癌的扩大辅助治疗。奈拉替尼的心脏毒性似乎比曲妥珠单抗低，腹泻是更令人担忧的问题。在NEfERT-T研究中，使用奈拉替尼/紫杉醇的患者中有1.3%出现了3级或更高级别的心脏毒性，而使用曲妥珠单抗/紫杉醇的患者中有3.0%出现了3级或更高的心脏毒性。在ExteNET试验中，两组都只有1%的患者左心室射血分数下降，并且没有观察到长期的心血管毒性。

对于HER2过表达的乳腺癌患者来说，靶向HER2已被证明是一种非常成功有效的治疗策略。然而，曲妥珠单抗的心脏毒性对这些患者的总体生存和生活质量构成长期威胁。预防、监测和检测高危患者TIC的策略是必要的。虽然先前存在的危险因素可以识别许多此类患者，但相当一部分患者没有已知的危险因素。TRAIN-2试验显示，无论使用何种蒽环类药物，pCR比率都是相似的。随后，美国国家综合癌症网络(NCCN)调整了指南，将蒽环类药物从HER2阳性乳腺癌的首选治疗方案中删除。由于目前和以往使用蒽环类药物仍然是TIC最显著的危险因素，我们认为HER2阳性乳腺癌的非蒽环类药物治疗方案是新的治疗标准。根据最近的心脏安全研究、大型观察性研究和美国临床肿瘤学会的共识建议，在开始曲妥珠单抗治疗之前，考虑用β-肾上腺素能拮抗剂和或血管紧张素转换酶抑制剂对高危患者进行预防性治疗是合理的。对于出现无症状LVEF下降的患者和有症状性心力衰竭的患者，建议尽早转诊至心脏肿瘤学家处治疗。新的ESMO指南建议继续使用曲妥珠单抗，如果患者出现无症状LVEF较基线下降>10%或LVEF下降至40%-50%，则使用ACEI/ARB/β受体阻滞剂。如果曲妥珠单抗治疗必须停止，LVEF必须在3-6周内复查，如果EF超过50%，可能会再次使用曲妥珠单抗。其他HER2靶向治疗的心脏毒性似乎比曲妥珠单抗小得多，可以安全地用于心脏并发症风险较高的患者。这些药物在TIC患者和潜在心功能不全患者中需要进一步研究，因为抗HER2治疗对HER2阳性乳腺癌患者的预后至关重要。