警惕！临床期间晶型盐型变更有哪些风险？

导语：临床前晶型研究若不够透彻，那么带来的将是临床及获批后的高风险。

药品研发中药学变更

由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了研究进程中必然伴随着大量药学变更。在临床前研究阶段是药物固态研究最为关键的阶段，特别是选定候选化合物前，在药物研发的所有阶段中药物的结晶形式都可能存在变化。如果在临床前候选化合物阶段对晶型没有进行系统研究，那么后期临床阶段或上市后因晶型导致的风险也更大。因此，随着研发的不断深入，在后期阶段也需要对晶型的稳定性及晶型杂质控制进行持续性研究。

临床I、II期主要是药物的初步评价阶段，如评估有必要，还会在临床I、II期变更晶型或盐型，但风险较高；临床III期是药物治疗作用的确证阶段，变更晶型/盐型风险极高，特别是BSC II及BSC IV类药物，需非常审慎考虑。在确定候选化合物至以后的开发阶段，变更盐型的风险远大于变更晶型的风险，更换盐型需要重复所有已经完成的药学甚至临床研究。同时可能需要进行大量额外的研究比如API结晶开发、稳定性研究、制剂工艺开发、分析方法和生物学研究（即桥接和生物等效性研究）等。

在药物开发过程中，不同开发阶段的固态研究目的也不尽相同，如下图所示。

有许多案例证明了因为临床前未对化合物固态形式进行深度研究而导致临床期间及上市后因为晶型问题导致增加额外的时间与成本。以下是几个因药物晶型转变导致临床期间的产品风险问题，以及通过改变晶型的而重新上市的产品案例。

临床期间晶型发生变化

DPC 961

DPC 961是一种用于治疗 HIV 感染的开发化合物。该化合物属于BCS II药物，具有高渗透性、低水溶性的特性。因此，诸如粒径、晶型和表面积等物理化学性质可能对生物利用度产生直接影响。在药物开发早期，除了单一的无水晶型（晶型I）外，该化合物还有多种溶剂化合物存在。初步筛选工作无法确定直接形成晶型I的结晶溶剂，因为所有途径都会形成溶剂化物，因此只能通过去除溶剂来获得晶型I。随后在临床验证批次中，发现了具有较低熔点的无水晶型III。在意外发现晶型III之后，之前的工艺无法大规模生产晶型I。随后研究发现，通过将晶型III加热到熔点以上可以得到晶型I，但只能小规模制造。由于晶型发生转变，研究人员只能选择对晶型III进行研究，幸运的是，晶型III具有与晶型I相当的水溶性和固有溶解速率。但是由于多晶型之间存在明显溶解度差异。研究团队仍然需要重新进行药学研究，开发晶型III分离纯化结晶工艺和新的分析方法，还需要花费至少六个月的时间，提供必要的数据来证明多晶型稳定性和生物等效性研究。

加替沙星

1980年代后期，通过从甲醇中重结晶而发现的加替沙星半水合物晶型，但是这种结晶形式具有吸湿性容易导致片剂崩解和低溶解度。经过研究，随后发现了一种新的倍半水合物。并于1996年授权给BMS。BMS的初始临床制剂使用倍半水合物。在湿法制粒过程中，在当时的批次中发现新的晶型，导致临床批次不合格。新的晶型被证实为五水合物，其溶解度更低且更稳定。

虽然五水合物对API和制剂表现出极好的物理特性，但与倍半水合物相比，它的生物利用度也较低。因此1999年批准的上市片剂 Tequin® 依旧使用倍半水合物形式，后来由于严重副作用，Tequin®于2006年从美国和加拿大市场撤出。倍半水合物随后用于生产眼用溶液Zymar®和Zymaxid®。2010年化合物专利到期后，其他制药企业开始在其仿制药中使用另一种半水合物。

上市后从盐到游离碱的结晶变化

奥昔布宁

盐酸奥昔布宁已被公认为具有高溶解度和渗透性的BCS I 化合物。它有多种已上市产品。1975 年上市的第一个口服制剂是速释片(Ditropan®)，每天服用3次。主要副作用是口干，推测这是患者停止使用的主要原因。口干的副作用是由代谢物去乙基奥昔布宁引起的。

2003年推出了一种Oxytrol®透皮贴剂，使用不同的给药途径绕过首过代谢，使得代谢物远低于口服片。为了使药物更好的通过皮肤，贴剂的开发需要从盐酸盐改变为游离碱的形式。晶型和给药途径的改变不仅减少了副作用，而且为患者带来了更有效、更方便的药物产品。

结语

已经有很多实际案例证明了为什么在药物发现和开发的所有阶段表征、理解和监测药物晶型至关重要。但是实际过程中，临床前化合物固态形式筛选需要大规模和长时间的考察，企业因为对时间和成本的考虑，在筛选当前认为最优的晶型就将项目往下推进。

在药物研发过程中，研发人员必须意识到，不论是临床前、临床期间或上市后，晶型研究不是一个阶段操作，而是整个药物开发过程中不可或缺的一部分，没有明显的开始或结束；获得药物上市许可的企业也应了解该药物结晶形式之间的相互关系，以及晶型将如何影响所需的剂型和开发计划等。